【摘要】：2(5H)-呋喃-2-酮又叫γ-丁烯內(nèi)酯，是一類重要的結(jié)構(gòu)單元，廣泛存在于天然產(chǎn)物或人工合成的化合物中。這類化合物大多具有良好的生物活性，在醫(yī)藥、農(nóng)藥等領(lǐng)域已有廣泛的應(yīng)用，具有良好的研究?jī)r(jià)值。 在上述研究結(jié)果和本課題組對(duì)2(5H)-呋喃-2-酮類化合物研究工作的基礎(chǔ)上，本論文主要開(kāi)展了兩部分的研究工作：一是發(fā)現(xiàn)了一種制備磺內(nèi)酯的方法，并合成了一系列含2(5H)-呋喃-2-酮的磺內(nèi)酯類化合物I，研究了它們的抗BVDV病毒活性；二是基于小分子活性天然產(chǎn)物Uncinine，設(shè)計(jì)合成了一系列新型2(5H)-呋喃-2-酮化合物II，并評(píng)價(jià)了它們對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖抑制活性。具體研究工作如下： 1.含2(5H)-呋喃-2-酮的磺內(nèi)酯類化合物I的研究 開(kāi)發(fā)了一條合成此類化合物的方法，本方法以苯乙酸為原料，經(jīng)過(guò)酯化反應(yīng)、Dieckmann縮合反應(yīng)、羥基保護(hù)反應(yīng)、羥醛縮合、磺�；磻�(yīng)得到重要甲磺酸酯中間體I-5，其在NaOH存在下，進(jìn)行分子內(nèi)的環(huán)化反應(yīng)（CSIC反應(yīng)），得到了磺內(nèi)酯類化合物；本課題首次發(fā)現(xiàn)了CSIC反應(yīng)能夠在質(zhì)子堿的催化下發(fā)生，也證實(shí)了烯醇式甲氧基化合物可作為CSIC反應(yīng)的底物。 通過(guò)上述合成方法，設(shè)計(jì)合成了11個(gè)目標(biāo)化合物，結(jié)構(gòu)通過(guò)波譜學(xué)方法（NMR、HRMS、IR等）和X-單晶衍射進(jìn)行了確證，均為未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道的新化合物；采用MTT比色法對(duì)所得的11個(gè)化合物進(jìn)行了抗牛病毒性腹瀉病毒（BVDV）活性的研究，結(jié)果表明它們具有良好的抗BVDV活性，EC50在0.12~1.2μM，其細(xì)胞毒性較小，CC50大于20μM。其中鄰溴苯基衍生物I-6f抗病毒活性EC50=0.12μM，是陽(yáng)性藥利巴韋林的10倍。BVDV是抗丙型肝炎（HCV）藥物篩選常用的替代模型，具有抗BVDV活性的化合物通常也具有抗HCV活性，，因此此類化合物具有潛在抗HCV活性。以上相關(guān)成果為抗HCV候選藥物的進(jìn)一步研究奠定了良好的基礎(chǔ)。 2.小分子活性天然產(chǎn)物Uncinine類似物II的研究 借助一種方便的合成方法，合成了一系列的Uncinine類似物II。該方法以ɑ-亞甲基-γ-丁內(nèi)酯為原料，先合成重要的中間體3-溴甲基-2(5H)-呋喃-2-酮，然后在3位引入含氮基團(tuán)，最后在2(5H)-呋喃-2-酮的5位進(jìn)行插烯反應(yīng)得到Uncinine類似物。通過(guò)上述合成方法，制備了24個(gè)新型的Uncinine類似物，并通過(guò)IR、NMR等波譜學(xué)方法的確證了它們的結(jié)構(gòu)。對(duì)所得化合物進(jìn)行體外抗腫瘤活性研究結(jié)果表明，所合成的大部分化合物均表現(xiàn)出了良好的抗腫瘤活性，其中化合物II-2a-13表現(xiàn)出了與天然產(chǎn)物Uncinine相當(dāng)?shù)哪[瘤細(xì)胞增殖抑制活性（EC109，IC50=3.764±2.752μM），進(jìn)一步研究表明其能夠誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。 總之，通過(guò)上述研究工作，設(shè)計(jì)合成新型的2(5H)-呋喃-2-酮類化合物35個(gè)。其中系列I化合物11個(gè)，首次發(fā)現(xiàn)了它們具有良好的抗BVDV病毒活性，為進(jìn)一步的抗HCV候選藥物的發(fā)現(xiàn)和研究奠定了良好的基礎(chǔ)。合成系列II化合物24個(gè)，大多具有較好的體外抗腫瘤活性，并篩選出了具有進(jìn)一步研究?jī)r(jià)值的候選化合物。
【學(xué)位授予單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R914.5;R96

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2576862