【摘要】：七氟烷(sevoflurane)作為通過美國FDA認證的新型含氟吸入性麻醉藥,是臨床上應(yīng)用最為廣泛的全身麻醉藥物之一。目前對七氟烷的研究結(jié)論不一,但其增加患者術(shù)后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction,POCD)的發(fā)生率已有報道,如何防治七氟烷所致的學(xué)習(xí)記憶功能損傷成為醫(yī)學(xué)研究的熱點和難點。長時程記憶是記憶的主要表現(xiàn)形式,其形成離不開穩(wěn)定的基因表達,對此過程的調(diào)節(jié)中表觀遺傳學(xué)修飾起著重要的作用。研究證實,神經(jīng)系統(tǒng)中組蛋白的乙�；揎椗c學(xué)習(xí)記憶相關(guān)蛋白質(zhì)的基因表達密切相關(guān),因為組蛋白乙�；揎椏梢詼p少組蛋白對DNA的吸引,促進轉(zhuǎn)錄因子更加緊密地結(jié)合到DNA上,使學(xué)習(xí)記憶相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄水平得到提高。目的:探討七氟烷麻醉對小鼠組蛋白乙�；挠绊懞蛯W(xué)習(xí)記憶能力的作用。方法:選用成年雄性C57BL/6小鼠,進行1.5%、2.0%和3.0%七氟烷持續(xù)吸入6h,建造小鼠七氟烷麻醉模型。Morris水迷宮記錄小鼠的運動軌跡、逃避潛伏期和目標(biāo)象限時間比;條件恐懼實驗檢測小鼠的僵直(Freezing)頻率和僵直時間比;用實時熒光定量PCR實驗對海馬組織中BDNF和Syt-Ⅰ的mRNA表達水平進行檢測;Western blot實驗對海馬組織中Ac-H3、BDNF和Syt-Ⅰ的蛋白表達水平進行檢測;離體腦片LTP技術(shù)記錄小鼠海馬組織CA1區(qū)的興奮性突觸后電位(field excitatory postsynaptic potential,fEPSP)斜率。結(jié)果:行為學(xué)實驗結(jié)果表明,3.0%七氟烷麻醉后小鼠在水迷宮實驗中逃避潛伏期明顯延長、目標(biāo)象限時間比明顯減少,在條件恐懼實驗中僵直頻率明顯增加、僵直時間比減少。實時熒光定量PCR結(jié)果顯示,七氟烷麻醉后小鼠海馬組織中BDNF、Syt-ⅠmRNA的表達水平明顯降低。Western blot結(jié)果顯示,七氟烷麻醉后小鼠海馬組織中Ac-H3、BDNF、Syt-Ⅰ蛋白的表達水平均有明顯降低。離體腦片LTP實驗結(jié)果表明,七氟烷麻醉后小鼠海馬組織CA1區(qū)的fEPSP斜率降低。組蛋白去乙�；敢种苿㏒AHA的使用能夠部分阻斷上述七氟烷麻醉后的作用。可改善七氟烷誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)記憶功能損傷,使海馬組織中BDNF、Syt-ⅠmRNA的表達水平和Ac-H3、BDNF、Syt-Ⅰ蛋白的表達水平升高,CA1區(qū)的fEPSP斜率升高。結(jié)論:七氟烷可通過抑制小鼠海馬組蛋白乙�；揎棑p傷學(xué)習(xí)記憶功能。
【圖文】：

圖 1-1 組蛋白乙�；揎検疽鈭DFig.1-1 Schematic diagram of histone acetylation乙�；揎椀慕M蛋白還能夠募集其它相關(guān)因子[19]，聚集于基因位點，增加基因究表明，哺乳動物不論何種記憶的類型或時相（如記憶的獲得、鞏固、再現(xiàn)）白乙�；揎椕芮邢嚓P(guān)。例如小鼠的背景性和線索性恐懼記憶(fear memtual and fear memory cued)均伴有 H3 乙�；黾�，物體識別記憶(object recogniry)伴有 H3 和 H4 乙�；脑黾�，空間記憶(spatial memory)伴有 H3 和 H4 乙酰[20-21]。值得注意的是組蛋白乙�；�，并非脫離其它組蛋白的修飾而獨立存在，組蛋白乙�；揎椀耐瑫r，，還伴有組蛋白磷酸化修飾、組蛋白甲基化修飾等，觀遺傳學(xué)變化對組蛋白乙�；瘏f(xié)同作用。塑性(plasticity)是指神經(jīng)系統(tǒng)可以對外界環(huán)境發(fā)生的改變做出反應(yīng)，具體表現(xiàn)與功能會相應(yīng)改變，且改變可持續(xù)。分裂增生出新神經(jīng)元是未成熟動物的神經(jīng)能力，故而對于成熟體來說，只能持續(xù)生成新的樹突棘和突觸鏈接，另外神經(jīng)育、損傷修復(fù)及學(xué)習(xí)記憶等腦功能與突觸可塑性密切相關(guān)。突觸可塑性包含功兩方面的可塑性，前者通常表現(xiàn)為突觸傳遞功能的增強或減弱[22]，其在條件刺產(chǎn)生的突觸傳遞功能的長時間改變（長時程增強，LTP）為其中一種功能可塑

圖 1-2 LTP 與記憶的關(guān)系Fig.1-2The relationship between LTP and memory合蛋白-Ⅰ(Synaptotagmin-1, Syt-1)是小突觸囊泡和大致密核心囊泡分，Syt 家族是神經(jīng)遞質(zhì)釋放過程中，影響膜融合功能的主要原因受器，Syt-Ⅰ被認為是一種主要的快速相 Ca2+感受器，主要在突觸囊合 Ca2+ [25-26]，通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放影響突觸可塑性，進而影響。學(xué)習(xí)記憶過程原本就是一個大量的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及生物分子參有直接關(guān)系的是腦內(nèi) Syt-Ⅰ的表達量，即信息傳遞過程中 Syt-Ⅰ表達推測七氟烷可能通過抑制海馬組織中 H3 和 H4 的乙�；揎�，降阻礙 Syt-Ⅰ的表達，最終導(dǎo)致了學(xué)習(xí)記憶功能障礙。目前對通過抑組蛋白乙酰化修飾，從而治療認知功能損傷的研究取得了令人鼓-N'-苯基辛二酰胺(N-Hydroxy-N'-phenyloctanediamide, SAHA)是首用的用于抗癌治療的組蛋白抑制劑藥物。目前在臨床上已被用來治名 Sézary 網(wǎng)狀細胞增生癥），為一種原發(fā)于皮膚的 T 細胞淋巴瘤[3大腦中組蛋白的乙�；潭群痛竽X中 SAHA 的含量間接和直接穿透血腦屏障[33]。對于阿爾茲海默病等神經(jīng)退行性疾病，應(yīng)用 S
【學(xué)位授予單位】：江南大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R965

【參考文獻】

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