【摘要】：隨著發(fā)病率和死亡率的不斷升高,腫瘤已成為我國十分嚴重的公共健康問題。細胞毒類藥物仍是當前腫瘤治療藥物的主體,由于其同時作用于腫瘤細胞和正常細胞,對實體瘤療效差、毒副作用大、存在耐藥性。考慮到我國嚴峻的腫瘤發(fā)病形勢,開發(fā)高效、低毒、抗耐藥的抗腫瘤藥物刻不容緩。天然產(chǎn)物及其衍生物是抗腫瘤藥物的重要來源之一,通過對天然產(chǎn)物進行結(jié)構(gòu)改造,仍然是發(fā)現(xiàn)臨床候選化合物的有效手段。目前,喜樹堿仍然是研究最廣泛的天然產(chǎn)物之一,已經(jīng)有三個喜樹堿類化合物被批準用于部分惡性腫瘤的臨床治療(伊立替康,拓撲替康和貝洛替康)。另外,還有許多喜樹堿類似物處于不同的臨床試驗階段。但是喜樹堿E內(nèi)酯環(huán)不穩(wěn)定和水溶性差等問題還沒有得到根本解決。我們基于課題組喜樹堿的全合成路線,以廉價的2-硝基-5-氯苯甲酸為原料,設計一條經(jīng)濟、安全合成2-氨基-5-甲氧基苯丙酮的新路線。同時,合成了一系列內(nèi)酯環(huán)羰基α-位甲氧基取代、7-位引入可成鹽基團的新型高喜樹堿衍生物。這些化合物都具有極高的體外抗腫瘤活性,且E內(nèi)酯環(huán)的穩(wěn)定性和Topo I的抑制活性也要優(yōu)于喜樹堿。水溶性的化合物WL-15在裸小鼠移植瘤實驗中還表現(xiàn)出良好的體內(nèi)抗腫瘤活性；化合物WL-15也可以抑制survivin蛋白及其相關(guān)基因的表達,有希望克服腫瘤耐藥性的問題,具有進入臨床研究的潛力。此外,運用微波催化的Suzuki偶聯(lián)反應,設計合成了一類7-芳基雜環(huán)取代的喜樹堿類衍生物,證明在喜樹堿的7-位引入適當?shù)姆蓟s環(huán)可以在一定程度上增加抗腫瘤活性和Topo I抑制活性。最后,針對腫瘤細胞雙氧水高表達的特點,首次合成了喜樹堿硼酸前藥B1,前藥B1表現(xiàn)出良好的外和體內(nèi)抗腫瘤活性。表明利用硼酸類化合物設計前藥的可行性,這一策略可以應用于天然產(chǎn)物的研究與開發(fā)。
【學位授予單位】：華東師范大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R914

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本文編號：2564401