【摘要】：本文包含兩個部分。本文的第一部分是新型Porcupine抑制劑的設計、合成和活性研究。Wnt信號通路是一條進化上高度保守、對控制胚胎發(fā)育和細胞的增殖、分化有重要作用的信號傳導通路。但異常活化的Wnt信號通路在許多腫瘤的形成和轉移過程中起了舉足輕重的作用。Porcupine是一種O-酰基轉移酶,通過棕櫚�；饔眯揎梂nt蛋白。只有經過棕櫚�；饔玫腤nt蛋白才能分泌到細胞膜外并成為有活性的信號分子。因此Porcupine成為了抗癌治療研究的重要分子靶位。本文設計合成了一系列新型Porcupine抑制劑,并對其抑制Wnt信號通路的活性進行了研究。首先,我們對化合物的連接臂進行了初步探索。連接臂的長度以及原子的具體組成對化合物的活性影響較大。我們發(fā)現以α-氧代酰胺或磺胺作為連接臂時化合物具有較好的活性。接著,我們又設計合成了一系列磺胺類衍生物。在這類化合物中,最好的化合物活性為30 nM。為了進一步提高化合物的活性和理化性質,我們根據分子雜交原理設計合成了一系列三環(huán)類化合物。在這一類具有新型骨架的化合物中,大部分化合物都有很好的活性,比如化合物51-54的活性分別為1.4、3.5、0.45和2.3 nM。其中,化合物54還具有很好的化學穩(wěn)定性、血漿穩(wěn)定性以及肝微粒體代謝穩(wěn)定性。并且化合物54具有很好的藥代動力學數據,生物利用度達到30%。更重要的是化合物54的藥代動力學數據表明該化合物可以在動物模型上做進一步的藥效學實驗。我們將對這一類具有新型骨架的三環(huán)類化合物做更深入地構效關系研究。GNF-1和DC-9是諾華公司研發(fā)的兩個Porcupine抑制劑,都具有很好的活性,但它們的酰胺鍵是相反的。因此我們又設計合成了一系列具有新型骨架的三環(huán)Ⅱ類化合物。在這一類化合物中,大部分化合物也具有較好的活性,比如化合物70、73和80的活性分別為6.2、0.5和3.1 nM。其中,化合物73的活性(0.5 nM)最好,比臨床藥物LGK974的活性(0.9 nM)提高1倍。并且化合物73還具有很好的化學穩(wěn)定性、血漿穩(wěn)定性以及肝微粒體代謝穩(wěn)定性�？傊�,我們將對上述兩類具有新型骨架的三環(huán)類化合物進行更深入的結構優(yōu)化,希望能研發(fā)出更好的Wnt信號通路抑制劑。本文的第二部分是新型神經炎癥抑制劑的設計、合成和活性研究。神經炎癥在一些中樞神經系統(tǒng)疾病如阿爾茨海默氏癥、帕金森癥和多發(fā)性硬化等的進展中起到非常重要的作用。小膠質細胞在腦部的先天免疫中發(fā)揮作用,但其長期的炎癥活化也具有神經毒性。抑制小膠質細胞非正常炎癥激活可以緩解神經損傷和退化。因此,這可能成為一個治療中樞神經系統(tǒng)疾病的方法。本文合成了一系列非甾體抗炎藥的共軛物,并且評價它們在由脂多糖激活的小膠質細胞中的抗炎效果。在上述合成的化合物中,化合物NI-8(雙氯芬酸-半胱胺共軛物)和NI-11(雙氯芬酸-白藜蘆醇共軛物)能夠抑制由脂多糖激活的小膠質細胞產生一氧化氮,并且?guī)缀鯖]有細胞毒性�；衔颪I-8還能顯著抑制TNF-α、IL-6、COX-2和iNOS表達。進一步的機制研究表明化合物NI-8能抑制由脂多糖激活的BV-2小膠質細胞的絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)磷酸化和轉錄激活因子(AP-1)活化。此外,在小膠質細胞和HT-22成神經細胞瘤細胞共培養(yǎng)模型中,化合物NI-8還能抑制小膠質細胞的活化對HT-22成神經細胞瘤細胞的毒性�？傊�,我們研究結果表明化合物NI-8通過抑制小膠質細胞活化而具有較強的神經抗炎作用,并且可能作為一個潛在的先導化合物用于治療一些由炎癥引起的中樞神經系統(tǒng)疾病。
【學位授予單位】：蘇州大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R914;R96
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本文編號：2558039