【摘要】：精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用"組學(xué)"和系統(tǒng)生物學(xué)在分子水平上分析患者的病因,并以靶向治療手段對(duì)患者做個(gè)體化處治。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與藥物密切相關(guān)。藥物作為治療手段和物質(zhì)供給側(cè),在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中主要體現(xiàn)兩個(gè)方面:針對(duì)特定的靶標(biāo)或機(jī)制進(jìn)行新藥研發(fā);針對(duì)疾病的分子特征對(duì)患者做個(gè)體化治療的臨床應(yīng)用�；谔囟ò袠�(biāo)研發(fā)新分子實(shí)體是實(shí)施精準(zhǔn)醫(yī)療的前提與保障;而精準(zhǔn)醫(yī)療的效果和發(fā)現(xiàn)的線索又反饋于新藥深化研究,二者相互依存和促進(jìn)。在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的框架下,新藥研究所涵蓋的大都是熟知內(nèi)容:靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)與確證;靶標(biāo)與適應(yīng)證的關(guān)聯(lián)(概念驗(yàn)證);先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化;臨床前研究的藥效、藥代和不良反應(yīng)與臨床試驗(yàn)的關(guān)聯(lián);藥品設(shè)計(jì)、產(chǎn)業(yè)化和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的精益化等。從分子水平的視角看,藥物的療效源于藥物分子的特定原子或基團(tuán)與生物大分子的互補(bǔ)性和在三維空間的相互結(jié)合,這些原子基團(tuán)或片段的嚴(yán)格排布映射了與效應(yīng)靶標(biāo)的精確結(jié)合。靶標(biāo)蛋白即使發(fā)生微小的殘基改變,也會(huì)導(dǎo)致大分子的構(gòu)象變化,這時(shí)藥物的分子結(jié)構(gòu)必須做精細(xì)的微調(diào)以適配變化了的結(jié)構(gòu)(構(gòu)象)要求以避免脫靶作用。為了進(jìn)行個(gè)體化治療,需要根據(jù)患者生物標(biāo)示物的分子特征選擇有針對(duì)性的藥物,因而需要研制多種新分子實(shí)體。本文列舉一些實(shí)例試圖解析在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代藥物分子設(shè)計(jì)的某些趨勢(shì)。
【圖文】：

?它攜帶有Bcr-Abl癌基因,表達(dá)的Bcr-Abl融合蛋白,含有功能高度激活的酪氨酸激酶,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的失控,引起慢性粒細(xì)胞白血病(CML)的發(fā)生。CML具有Abl激酶高表達(dá)的遺傳特征,作為分子靶標(biāo),諾華成功研制口服治療CML的藥物伊馬替尼(1,imatinib),經(jīng)概念驗(yàn)證和臨床研究,成為首個(gè)治療CML的有效藥物,也因此開創(chuàng)了分子靶向藥物治療的新領(lǐng)域。伊馬替尼是通過基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)(SBDD)與藥物化學(xué)構(gòu)效關(guān)系(SAR)而實(shí)現(xiàn)結(jié)構(gòu)優(yōu)化的,研制過程漫長而曲折,本文不擬作全面介紹,只從晶體結(jié)構(gòu)和結(jié)合特征對(duì)設(shè)計(jì)的關(guān)鍵問題加以說明。圖1a和b分別是伊馬替尼與Abl激酶的結(jié)合特征和疏水結(jié)合的內(nèi)環(huán)境。其結(jié)合要點(diǎn)概述如下:①苯環(huán)A的6位甲基(又稱作旗甲基,flag-methyl)設(shè)計(jì)的重要性:甲基處于-NH-的鄰位,鄰位基團(tuán)的阻轉(zhuǎn)效應(yīng)逼迫嘧啶連同吡啶環(huán)發(fā)生一定角度的扭轉(zhuǎn),定向地采取了穩(wěn)定的構(gòu)象,將吡啶環(huán)“送到”酶的Tyr253殘基處,發(fā)生π-π結(jié)合作用;②連接苯環(huán)A與嘧啶環(huán)的-NH-作為氫鍵給體與酶的重要?dú)埢鵗hr315的側(cè)鏈羥基(接受體)形成氫鍵,Thr315是催化中心的門戶氨基酸,守護(hù)和維持催化過程。由于羥基與伊馬替尼的-NH-形成氫鍵,Thr315失去了門戶守衛(wèi)的作用;③A環(huán)4位的連接基-NH-CO-將B環(huán)及其連接的片段引圖1伊馬替尼分子(黑色)與Abl激酶的結(jié)合特征(a)、與Abl疏水結(jié)合示意圖(b)

lT315I的門戶殘基無氫鍵形成能力,而且擴(kuò)大了空間障礙,就沒有必要保留-NH-片段,而是用乙炔基連接苯環(huán)A與雜環(huán)。乙炔基是疏水性的線型小體積連接基,它避開異亮氨酸側(cè)鏈的阻擋,使得咪唑并吡啶雜環(huán)得以進(jìn)入疏水腔中。此處乙炔基為”光禿”的兩個(gè)sp1雜化的碳原子,位阻最小,長度適宜。相應(yīng)的乙烯基或亞乙基化合物活性降低,提示反式或順式雙鍵以及柔性的亞乙基不利于結(jié)合,說明精確設(shè)計(jì)乙炔基之成功。②將A環(huán)的4-胺�；�?yōu)?-酰胺基,位置的變遷和胺�；哪嫦�,增強(qiáng)了氫鍵的結(jié)合力,并且有利于將苯環(huán)B輸送入疏水腔中。圖2是帕那替尼與AblT315I晶體結(jié)構(gòu)的簡圖,標(biāo)示出乙炔基與異亮氨酸側(cè)鏈的相對(duì)位置以及酰胺片段的結(jié)合特征[2]。4發(fā)掘和利用藥物與靶標(biāo)有利結(jié)合的微觀特征4.1提高結(jié)合熱力學(xué)的焓貢獻(xiàn)——第二代HIV蛋白酶抑制劑地瑞那韋藥物的活性取決于同靶標(biāo)的結(jié)合強(qiáng)度,結(jié)合能ΔG越高,活性越強(qiáng)。熱力學(xué)告訴我們,藥物與靶標(biāo)結(jié)合的自由能是由焓(ΔH)與熵(TΔS)構(gòu)成,雖然焓與熵之間的貢獻(xiàn)往往有補(bǔ)償作圖2帕那替尼與AblT315I晶體結(jié)構(gòu)簡圖用(enthalpy-entropycompensaton,即焓強(qiáng)熵弱或熵強(qiáng)焓弱),但精細(xì)的分子設(shè)計(jì)可以實(shí)現(xiàn)焓熵同向正貢獻(xiàn),并且使焓貢獻(xiàn)最大化,降低仍屬正貢獻(xiàn)的熵份額,成為優(yōu)質(zhì)藥物。疏水性藥物與靶標(biāo)的結(jié)合往往是熵因素占優(yōu),結(jié)合能大都來源于疏水結(jié)合,這種結(jié)合的特異性不如焓因素(例如氫鍵,鹽鍵等)高,而且高疏水性藥物的代謝作用也比較復(fù)雜。Tibotec公司研制的地瑞那韋(3,darunavir)經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)于2006年上市,治療艾滋玻地瑞那韋是模擬水解反應(yīng)過渡態(tài)的HIV蛋白酶抑制劑,屬于第二代產(chǎn)品。從化學(xué)結(jié)構(gòu)看,地瑞那韋類似于GSK公司研制的安普那韋(4,amprenavir),只是在四氫呋喃環(huán)上又并合了一個(gè)四氫呋喃環(huán)。地

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本文編號(hào)：2556013