【摘要】：本論文包括兩部分,第一部分為藥物化學部分,研究兩類FXR拮抗劑的設計、合成及其在治療代謝類疾病中的潛在應用。第二部分為方法學部分,研究了芳炔作為分子切塊與含氮親核試劑發(fā)生串聯(lián)、多組分反應,及其在合成多種雜環(huán)衍生物中的應用。 FXR(法尼酯衍生物X受體)是一種重要的配體激活轉錄因子,是核受體超家族的成員。FXR參與了體內膽固醇代謝、脂代謝和糖代謝等多種生理過程,與糖尿病、肥胖和血脂紊亂等代謝類疾病有密切的聯(lián)系�，F(xiàn)有研究表明FXR拮抗劑在治療代謝類疾病方面可能具有潛在的應用。目前文獻報道的FXR拮抗劑普遍存在活性較低、獲取困難等缺點。為了得到高活性的FXR拮抗劑,我們利用高通量篩選得到的兩個FXR拮抗劑AA7和DCW229作為先導化合物,對其開展結構優(yōu)化并取得一些成果。 AA7的構效關系研究：設計、合成了33個AA7類似物,系統(tǒng)研究了AA7結構中各部分對其拮抗FXR活性的影響；獲得了比AA7活性提高近30倍、比陽性對照化合物GS提高80倍的新衍生物AA7-2。遺憾的是AA7-2只能在分子水平上拮抗FXR,在細胞水平上對CDCA激活的FXR無顯著影響。 DCW229的構效關系研究：經(jīng)過多輪的結構優(yōu)化,設計、合成了100多個衍生物；衍生物FXR-21在分子水平具有中等FXR抑制活性,在細胞水平上對FXR及其下游基因具有一定的抑制活性,對FXR有較高的選擇性,動物藥效學實驗揭示其可以有效的降低總膽固醇的水平；在此基礎上又進行了深入的結構優(yōu)化進而發(fā)現(xiàn)了衍生物FXR-99,其分子水平拮抗FXR的IC5o為0.3μM,超過了目前文獻報道的所有FXR拮抗劑,FXR-99在細胞水平對FXR及其下游基因也具有很強的拮抗活性,對FXR具有較高的選擇性,但動物水平的實驗卻顯示對高脂喂養(yǎng)小鼠的膽固醇水平影響不大,分析可能是水溶性太低所致。 隨后藥理研究小組成功培育出FXR-99與FXR的共晶復合物,并解析了其結構,該晶體復合物是首個拮抗劑與FXR的晶體復合物。通過分析該晶體結構中FXR-99與結合口袋中氨基酸殘基的相互作用,設計并合成了一批提高化合物水溶性的衍生物,遺憾的是這些化合物與FXR-99相比FXR抑制活性有較大幅度的下降。進一步的研究還有待開展。 在DCW229衍生物合成過程中,我們發(fā)現(xiàn)芳香醛在氮雜卡賓的催化下與芐烯丙二腈或芐烯腈乙酸乙酯發(fā)生Stetter反應時可以發(fā)生環(huán)合得到2-氨基呋喃類衍生物。底物適應性研究發(fā)現(xiàn),芳香醛取代基對該反應影響較大,吸電子的取代基通常具有較高的收率而給電子取代基只能得到中等收率。 芳炔是一類極活潑的化合物,早在1953年就有文獻報道。隨后也有一些利用芳炔構建復雜分子片段、合成天然產物的研究報道,但由于其制備條件苛刻、反應活性過高,芳炔在有機合成中的應用一直不廣。直到上世紀末,眾多溫和條件制備芳炔的方法被報道和應用,其中Kobayashi報道的鄰三甲基硅基三氟甲磺酸酚酯類芳炔前體,因其制備容易、性質穩(wěn)定且轉化成芳炔條件溫和而應用最廣。 本論文第二部分第二章研究Kobayashi芳炔前體與含氮雜環(huán)及醛或酮在氟化銫存在下直接制備苯并VA嗪類化合物,該反應收率較高、底物適用較廣。特別值得注意的是,在我們的反應條件下,含α氫的酮也可以得到苯并VA嗪類化合物,而并非鄭建鴻所報道的1,2-二取代吡啶或喹啉衍生物。在條件優(yōu)化過程中,我們意外發(fā)現(xiàn)二氯甲烷可以替代醛或酮有效的參與該反應。二氯甲烷中極弱的酸性氫可以被苯基負離子捕獲,失去氫的二氯甲烷負離子進而進攻含氮雜環(huán)中的亞胺結構,得到1,2-二取代的吡啶、喹啉及異喹啉衍生物。 第二部分第三章研究氮雜Morita-Baylis-Hillman產物與芳炔發(fā)生串聯(lián)反應得到3-亞甲基-2,3-二氫喹啉酮類衍生物。由于羥基對苯炔親核性較低,初始利用MBH產物與苯炔反應并沒有得到目標化合物。將其替換為含氨基的衍生物178a,可以得到目標化合物,但收率較低。分析原因可能是反應中間體優(yōu)勢構型中苯基負離子與羰基相距較遠,苯基負離子更傾向于捕獲質子得到N-苯基副產物。通過增加氨基鄰位取代基的大小,在鄰位引入苯基的衍生物180a可以得到收率中等的目標產物。
【學位授予單位】：華東理工大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R914

【參考文獻】

相關期刊論文 前1條

1 張久聰;聶青和;;膽汁酸代謝及相關進展[J];胃腸病學和肝病學雜志;2008年11期

，

本文編號：2538541