【摘要】：目的：泡囊因與組織細(xì)胞親和性好、對親水性和疏水性藥物均能包載，穩(wěn)定性好等原因近年在皮膚用藥領(lǐng)域的研究越來越多，而且研究多表明泡囊能透過皮膚角質(zhì)層的屏障作用進(jìn)入皮膚，并在局部形成藥庫。而泡囊的粒徑會影響藥物進(jìn)入皮內(nèi)的量，粒徑在100-300nm之間能增加藥物在皮膚的滯留量。本文目的是研制粒徑在200nm左右的泡囊，包載不同性質(zhì)的藥物后，制成泡囊凝膠劑，考察其體外釋放特性及藥物的皮內(nèi)滯留效應(yīng)。 方法：（1）實驗以性質(zhì)不同的兩種藥物咪喹莫特（IM）和維甲酸（RA）為模型藥，分別建立紫外分光光度法和HPLC法用于實驗過程中藥物的檢測。（2）采用溶劑注入法制備泡囊，采用葡聚糖凝膠柱色譜法測定包封率，以粒徑和包封率為評價指標(biāo)，采用單因素考察法對泡囊的處方及其制備工藝進(jìn)行優(yōu)化，對制備的泡囊的粒徑、電位、包封率進(jìn)行考察，通過透射電鏡觀察制備的泡囊的形態(tài)。（3）采用人工膜法對凝膠基質(zhì)進(jìn)行篩選，確定凝膠基質(zhì)后，將泡囊制成泡囊凝膠劑，考察其外觀、形狀pH及初步穩(wěn)定性（離心穩(wěn)定性和溫度穩(wěn)定性）。（4）為了考察泡囊凝膠劑的釋藥特性，以自制的凝膠劑、市售乳膏、泡囊混懸液為對照，采用人工膜法進(jìn)行體外釋放試驗，考察藥物的釋放特性。（5）為了考察泡囊凝膠劑作用于皮膚后在皮膚分布情況，采用離體皮膚試驗，分別在不同時間測定皮內(nèi)和皮下藥物量，與對照制劑對比研究來評價泡囊的藥庫效應(yīng)。（6）因體內(nèi)外實驗結(jié)果常常有一定的差別，實驗還用在體皮膚試驗考察泡囊在皮內(nèi)及體內(nèi)各組織的藥物分布，進(jìn)一步考察泡囊的的藥庫效應(yīng)。（7）為了研究泡囊在皮內(nèi)藥庫效應(yīng)產(chǎn)生的原因，實驗用泡囊包載熒光物質(zhì)，經(jīng)離體皮膚試驗，采用冷凍皮膚切片法將試驗結(jié)束后的皮膚制成皮膚切片，激光共聚焦掃面顯微鏡觀察熒光物質(zhì)在皮內(nèi)的分布情況，來闡釋藥庫效應(yīng)的產(chǎn)生原因。 結(jié)果：（1）建立的IM和RA紫外分光光度法和HPLC法，方法的精密度和回收率符合要求。（2）處方和工藝改進(jìn)后，制備得的IM泡囊平均粒徑為(197.34.6)nm，電位為-(43.02.1)mv，包封率為(27.442.57)%；RA泡囊的平均粒徑為(229.64.4)nm，電位為-(13.13.6)mv，包封率為(93.20±0.73)%。制備的泡囊在透射電鏡下觀察呈球形或類球形，形態(tài)圓整。（3）體外釋放試驗篩選凝膠基質(zhì)發(fā)現(xiàn)，在卡波姆（CP）中加入聚乙烯吡咯烷酮(PVP)較單用卡波姆作為凝膠基質(zhì)，可提高42.1%藥物釋放率，，因此確定對藥物釋放干擾小的CP和PVP混合凝膠基質(zhì)作為實驗用凝膠基質(zhì)。制備的泡囊凝膠劑細(xì)膩、均勻、易于涂展，pH均在7-8之間，具有較好的離心穩(wěn)定性，在溫度穩(wěn)定性考察中，確定IM泡囊凝膠劑需在4℃保存，而RA泡囊凝膠劑需在4℃避光保存。（4）測定不同時間點藥物的累積釋放量，繪制釋放曲線。對釋放曲線進(jìn)行方程擬合，得泡囊凝膠劑的釋藥特性符合Higchi方程，結(jié)合釋放曲線可以發(fā)現(xiàn)，游離藥物在釋放前期能快速釋放，而包載于泡囊中的藥物需從泡囊中擴(kuò)散出來后再釋放，說明將藥物用泡囊包載后，能明顯延長藥物的釋放半衰期，達(dá)到緩釋效果。（5）離體鼠皮試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)在不同時間，泡囊包載的IM和RA在皮內(nèi)的藥物滯留量均明顯比凝膠劑組和市售乳膏組高。24h時單位面積皮內(nèi)藥物滯留量IM組泡囊凝膠劑是凝膠劑的1.81倍（P＜0.05），是市售乳膏的2.12倍（P＜0.05），RA組泡囊凝膠劑是凝膠劑的1.52倍（P＜0.05），是市售乳膏的9.07倍（P＜0.01），IM與RA相比，泡囊包載RA在增加皮內(nèi)藥物滯留量較包載IM更加明顯。（6）文中還通過在體皮膚試驗考察泡囊皮內(nèi)藥物滯留效應(yīng)。在體皮膚試驗發(fā)現(xiàn)泡囊的皮內(nèi)藥物滯留量與對照組尤其市售乳膏組相比，明顯增加，到24h時，藥物的皮內(nèi)滯留量：泡囊凝膠劑組分別是凝膠劑組的1.52倍，是市售乳膏的12.89倍。而進(jìn)入體內(nèi)的藥物量，泡囊凝膠劑組明顯小于市售乳膏組。（7）皮膚切片考察泡囊包載的熒光物質(zhì)在皮內(nèi)的分布，結(jié)果發(fā)現(xiàn)用泡囊包載熒光物質(zhì)能增加熒光物質(zhì)在表皮層、毛囊和皮脂腺的滯留量而不增加真皮層的量，藥庫效應(yīng)主要在表現(xiàn)在能增加熒光物質(zhì)透過皮膚的量，而透過的熒光物質(zhì)可以在表皮層、毛囊和皮脂腺聚集。 結(jié)論：泡囊能延長藥物釋放時間，具有緩釋作用，用于皮膚局部給藥，可增加藥物的皮內(nèi)滯留，減少角質(zhì)層攔截和進(jìn)入體內(nèi)的藥量，將其用于局部皮膚疾病的治療，可以療效，減少給藥次數(shù)，可降低局部刺激性和全身毒性的風(fēng)險，預(yù)示泡囊凝膠劑是一種具有良好開發(fā)應(yīng)用前景局部用制劑。
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R943

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號：2536497