【摘要】：PI3K/Akt/m TOR信號(hào)通路是細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路中非常重要的一條通路,它對(duì)細(xì)胞的很多重要生理功能都有調(diào)控作用,比如細(xì)胞生長、增殖、分化、遷移、存活、血管生成、葡萄糖代謝以及細(xì)胞膜的波動(dòng)等。PI3K信號(hào)的失調(diào)或者異�；钴S與許多疾病的發(fā)生都有密切的關(guān)聯(lián)。隨著人們對(duì)PI3K結(jié)構(gòu)功能研究的深入,PI3K在眾多疾病中的作用也越來越清楚,PI3K已經(jīng)成為非常有前景的藥物靶點(diǎn),特別是用于癌癥的治療。本論文的研究工作是以PI3K為靶點(diǎn)開發(fā)具有抗癌活性的新穎PI3K抑制劑。首先,本文介紹PI3K相關(guān)的文獻(xiàn)背景;然后,通過總結(jié)文獻(xiàn)中常見的PI3K抑制劑結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及其與PI3K激酶作用方式,分析了其關(guān)鍵的藥效團(tuán),并以此設(shè)計(jì)了具有新穎的3-(4-哌啶基)-異VA唑[4,5-d]并嘧啶骨架的PI3K抑制劑。設(shè)計(jì)并打通了異VA唑并嘧啶骨架的合成路線,然后共合成了79個(gè)具有異VA唑并嘧啶骨架的化合物,并對(duì)部分化合物在四個(gè)細(xì)胞系中進(jìn)行了體外抗癌活性篩選。還對(duì)細(xì)胞篩選發(fā)現(xiàn)的初級(jí)先導(dǎo)化合物的PI3Kδ激酶的抑制活性進(jìn)行了篩選。在第一章中,我們介紹了PI3K相關(guān)的生物學(xué)背景,概述了PI3K信號(hào)通路的組成和信號(hào)的傳導(dǎo),重點(diǎn)介紹了PI3K激酶以及與其相關(guān)的一些生理活動(dòng);還介紹了PI3K抑制劑的研究進(jìn)展以及PI3K抑制劑類藥物的臨床實(shí)驗(yàn)情況。第二章中詳述了新穎的3-(4-哌啶基)-異VA唑[4,5-d]并嘧啶骨架的PI3K抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及抗癌活性研究工作。通過分析文獻(xiàn)中已報(bào)道的10類典型PI3K抑制劑的結(jié)構(gòu),提出了具有三取代的異VA唑[4,5-d]嘧啶骨架的藥效結(jié)構(gòu)假設(shè)。分析已報(bào)道的化合物與PI3K絡(luò)合的晶體結(jié)構(gòu)或者分子對(duì)接模型發(fā)現(xiàn),兩側(cè)側(cè)鏈與PI3K存在氫鍵作用,一側(cè)側(cè)鏈朝向溶劑區(qū)域。中心骨架無分子間作用力,只起到支撐分子的作用,兩側(cè)有氫鍵作用力的側(cè)鏈?zhǔn)顷P(guān)鍵的藥效團(tuán);因此,保留了兩側(cè)藥效團(tuán),設(shè)計(jì)了新穎的異VA唑并嘧啶中心骨架。新穎的骨架能支撐取代基在適宜的位置并具有優(yōu)良的藥理學(xué)性質(zhì)。通過對(duì)異VA唑并嘧啶中心骨架合成方法的檢索和分析,設(shè)計(jì)了異VA唑并嘧啶骨架的合成路線,經(jīng)過α-硝基酮合成方法、肟的合成條件、嘧啶環(huán)關(guān)環(huán)方法、氯代條件以及Suzuki偶聯(lián)條件的優(yōu)化和研究。最后,確定了以N-Boc-4-哌啶甲酸為起始原料,通過一鍋法合成α-硝基酮,再由α-硝基酮成肟,肟與草酰氯單乙酯反應(yīng)關(guān)異VA唑環(huán),氨解,脫Boc,上芐基,還原,三光氣關(guān)嘧啶環(huán)從而構(gòu)建了異VA唑并嘧啶骨架;然后,通過三氯氧磷氯代、上嗎啉及Suzuki偶聯(lián)共10步反應(yīng)構(gòu)建了具有異VA唑并嘧啶骨架的關(guān)鍵中間體。進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)修飾合成出了一系列有潛力的PI3K抑制劑。25個(gè)5-苯脲相關(guān)的衍生物被合成出,并分別在乳腺癌MCF-7細(xì)胞系、人腦星形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤U87-MG細(xì)胞系、前列腺癌PC-3細(xì)胞系和人乳腺導(dǎo)管瘤BT-474細(xì)胞系中進(jìn)行了體外抗腫瘤活性進(jìn)行了篩選,結(jié)果顯示大部分化合物都表現(xiàn)出了良好的體外抗癌活性,很多化合物的活性都在納摩爾水平。它們?cè)赑C-3細(xì)胞系中活性最好,大部分化合物活性都在500 n M以下,部分化合物活性在100~200 n M左右,其中活性最好化合物IC50=79 n M。根據(jù)初步構(gòu)效關(guān)系,固定5-苯基甲脲,對(duì)骨架3位上的哌啶片段進(jìn)行了N-烷基化和N-�；难苌揎�,共合成出了41個(gè)衍生物,并且也對(duì)它們?cè)谝陨纤膫�(gè)細(xì)胞系中的抗癌活性進(jìn)行了篩選,結(jié)果顯示哌啶衍生物的活性得到了進(jìn)一步的提高。在PC-3細(xì)胞系中絕大部分化合物的活性在300 n M以下,其中活性在100 n M以下的化合物有四個(gè)。除此之外,進(jìn)行了部分化合物對(duì)PI3Kδ激酶抑制活性的篩選,結(jié)果顯示這些化合物抑制PI3Kδ激酶的活性都在納摩爾水平;這些數(shù)據(jù)說明了化合物作用于PI3K激酶,良好的細(xì)胞活性極有可能是化合物抑制PI3K信號(hào)通路的結(jié)果。另外,本論文還合成了7個(gè)5-衍生物;優(yōu)化了異VA唑嘧啶骨架的構(gòu)建方法并應(yīng)用新方法合成了3個(gè)5-(2-或3-甲脲基)苯衍生物。這部分化合物活性正在篩選中。第三章應(yīng)用優(yōu)化的新方法合成了3個(gè)3-異VA唑[4,5-d]并嘧啶類衍生物,探索在骨架3位增加疏水性并降低堿性對(duì)活性的影響。第四章主要是化合物的具體合成方法以及生物活性測試方法。綜上,本論文通過分析文獻(xiàn)報(bào)道的PI3K抑制劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),設(shè)計(jì)合成了79個(gè)以異VA唑[4,5-d]并嘧啶為骨架的新穎PI3K抑制劑。這類新穎的化合物拓展了PI3K抑制劑的結(jié)構(gòu)類型,并且展示了可能適合藥物開發(fā)的優(yōu)良藥理學(xué)性質(zhì);通過在四個(gè)細(xì)胞系上的抗癌活性篩選發(fā)現(xiàn)它們大都具有良好的抗癌活性,其中活性低于100 n M的化合物有5個(gè)。盡管通過PI3Kδ激酶活性篩選,確定化合物是潛在的PI3Kδ激酶抑制劑,說明其抗癌活性極有可能是來源于PI3K通路的抑制,但是更進(jìn)一步的生物活性評(píng)價(jià)和優(yōu)化工作仍在進(jìn)行中。闡明新穎的異VA唑[4,5-d]并嘧啶類衍生物作用機(jī)制的研究也在進(jìn)行中。
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R91;R914.5;R96

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 趙海燕;劉剛;;苯并硫氮雜怡類化合物的研究進(jìn)展[J];中國藥物化學(xué)雜志;2007年02期

2 祝嚴(yán)師,錢小紅;單晶X-射線衍射對(duì)三個(gè)化合物的多晶型研究[J];國外醫(yī)學(xué).藥學(xué)分冊(cè);2000年04期

3 朱孟沼;崔曉龍;李銘剛;李一青;趙江源;彭謙;文孟良;;發(fā)現(xiàn)微生物藥物的新途徑:從基因到新化合物[J];天然產(chǎn)物研究與開發(fā);2006年05期

4 方成林;;醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中所用三氟甲基化合物新穎合成方法的研究[J];南藥譯叢;1986年03期

5 楊德利;李加榮;孫克寧;路紅燕;劉明星;史大昕;;TiCl_4催化一鍋法三組分合成β-氨基酮化合物[J];有機(jī)化學(xué);2013年11期

6 郭今心,孟昭力,王慧才;抗癌綴合藥物研究 Ⅰ.新型藥物載體聚酰胺-胺型化合物的合成[J];山東醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào);1999年04期

7 付曉鐘;湯磊;袁牧;石京山;;R,S-1-(取代苯基)-4-[3-(萘-1-氧基)-2-羥基丙基]哌嗪類化合物的設(shè)計(jì)、合成及血管舒張活性[J];藥學(xué)學(xué)報(bào);2007年07期

8 馬正月;張?jiān)?楊琦;李俊杰;楊更亮;;新型乙酰膽堿酯酶抑制劑的設(shè)計(jì)、合成與活性研究[J];藥學(xué)學(xué)報(bào);2014年03期

9 仇文;陳莉;孔祥文;孔令義;;呋咱氮氧化物與阿魏酸偶聯(lián)化合物的合成及生物活性研究[J];化學(xué)試劑;2008年04期

10 陳茹玉，，張鳴;環(huán)磷酰胺及相關(guān)化合物合成研究新進(jìn)展[J];化學(xué)通報(bào);1994年04期

相關(guān)會(huì)議論文 前7條

1 曹衛(wèi)國;;全氟烷基炔酸酯砌塊在含氟有機(jī)化合物合成中的應(yīng)用[A];中國化學(xué)會(huì)第十一屆全國氟化學(xué)會(huì)議論文摘要集[C];2010年

2 朱忠紅;張f ;李輝;謝頌海;趙卿飛;李和興;;Pd/MIL-101催化劑應(yīng)用于水介質(zhì)中吲哚化合物合成的研究[A];第十五屆全國分子篩學(xué)術(shù)大會(huì)論文集[C];2009年

3 丁煜賓;王躍強(qiáng);衛(wèi)平春;解永樹;;線型和大環(huán)多吡咯化合物合成、性能與應(yīng)用研究[A];全國第十六屆大環(huán)化學(xué)暨第八屆超分子化學(xué)學(xué)術(shù)討論會(huì)論文摘要集[C];2012年

4 王耀明;楊重寅;黃富強(qiáng);;結(jié)構(gòu)功能區(qū)設(shè)計(jì)與無機(jī)能源化合物合成[A];中國化學(xué)會(huì)第27屆學(xué)術(shù)年會(huì)第08分會(huì)場摘要集[C];2010年

5 莫尊理;孫萬虹;張立敏;陳紅;劉艷芝;;氨基酸手性樹狀化合物的合成[A];甘肅省化學(xué)會(huì)成立六十周年學(xué)術(shù)報(bào)告會(huì)暨二十三屆年會(huì)論文集[C];2003年

6 劉剛;楊松;宋寶安;胡德禹;金林紅;薛偉;張素梅;;N-取代含氟苯環(huán)和雜環(huán)4-氨基喹唑啉類化合物合成與生物活性研究[A];中國化學(xué)會(huì)第四屆有機(jī)化學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2005年

7 劉新泳;;HIV-1非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑研究進(jìn)展[A];2008年度山東省藥學(xué)會(huì)藥物化學(xué)與抗生素專業(yè)委員會(huì)年會(huì)會(huì)議論文及大會(huì)報(bào)告摘要[C];2008年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前2條

1 于洋　記者 李泳溈;一種含氮雜環(huán)化合物合成方法問世[N];吉林日?qǐng)?bào);2011年

2 劉默　劉穎 劉登科;改造結(jié)構(gòu) 降低耐藥[N];中國醫(yī)藥報(bào);2007年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 肖逸帆;金屬有機(jī)框架化合物的合成以及熒光性能的研究[D];華南理工大學(xué);2015年

2 麻國斌;銅和銀參與的二氟烷基類化合物的合成及相關(guān)機(jī)理研究[D];上海大學(xué);2015年

3 楊飛飛;新型組蛋白去乙酰化酶抑制劑的設(shè)計(jì)合成及其抗癌活性研究[D];華東師范大學(xué);2014年

4 游文瑋;新型1，2，4-三唑及嘧啶衍生物的設(shè)計(jì)、合成及生物活性[D];南方醫(yī)科大學(xué);2011年

5 郭家林;PI3K抑制劑的設(shè)計(jì)、合成及抗癌活性研究[D];吉林大學(xué);2015年

6 尤佳;咔唑類樹枝狀化合物的合成及性質(zhì)研究[D];大連理工大學(xué);2013年

7 張武炎;沉香呋喃類化合物的合成與藥化研究[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué);1996年

8 張敏;苯并[c]菲啶和橙酮類化合物的設(shè)計(jì)、合成與生物活性研究[D];南開大學(xué);2009年

9 胡晨明;新型3-芳基異吲哚酮化合物的設(shè)計(jì)、合成與抗癌活性研究[D];吉林大學(xué);2012年

10 呂兆萍;四類吡啶化合物的合成與生物活性研究[D];南京農(nóng)業(yè)大學(xué);2007年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 李躍超;新型吡唑類化合物的合成及生物活性測試[D];上海師范大學(xué);2015年

2 司偉杰;新型苯并咪唑類化合物的設(shè)計(jì)合成及生物活性研究[D];中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院;2015年

3 孫靜;基于克拉霉素的新型酮內(nèi)酯型抗生素設(shè)計(jì)、合成及其活性研究[D];華南理工大學(xué);2015年

4 張瑞波;S-β-D-糖苷-1,2,4-三唑衍生物的合成、表征及生物活性研究[D];天津理工大學(xué);2015年

5 喬靜;杯吡咯大環(huán)化合物的合成研究[D];山西大學(xué);2014年

6 王琦;枸杞發(fā)酵酒類胡蘿卜素降解對(duì)香氣影響的研究[D];寧夏大學(xué);2015年

7 王勤金;新型含氮雜環(huán)類溴酚的合成及對(duì)H_2O_2誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞EA.hy926損傷的保護(hù)作用[D];山西醫(yī)科大學(xué);2015年

8 史寶文;肉桂酰胺類組蛋白去乙�；敢种苿┑脑O(shè)計(jì)、合成及活性研究[D];山東大學(xué);2015年

9 韓雪梅;基于R(+)XK469的結(jié)構(gòu)修飾與初步抗腫瘤活性評(píng)價(jià)[D];山東大學(xué);2015年

10 李彩紅;紫杉醇衍生物的設(shè)計(jì)、合成及生物活性研究[D];上海應(yīng)用技術(shù)學(xué)院;2015年

本文編號(hào)：2534728