【摘要】：一、目的 緩控釋制劑是一種通過(guò)控制藥物緩慢釋放、延長(zhǎng)藥物吸收過(guò)程的給藥系統(tǒng)。可減少給藥頻率、降低血藥濃度波動(dòng),從而提高患者依從性,是口服制劑最重要的發(fā)展方向。與普通制劑相比,緩控釋制劑組成更復(fù)雜,需加入能調(diào)控藥物釋放的輔料(如緩控釋膜材、骨架材料等)作阻滯劑,以達(dá)到延長(zhǎng)藥物吸收的目的。在體外研究的基礎(chǔ)上,緩控釋制劑還需進(jìn)行大量的動(dòng)物和人體藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)來(lái)判斷處方是否達(dá)到設(shè)計(jì)要求,因而研發(fā)工作量大,成本高、耗時(shí)長(zhǎng),不利于緩控釋制劑的推廣應(yīng)用。建立緩控釋制劑處方與體內(nèi)吸收的關(guān)系,可簡(jiǎn)化處方篩選過(guò)程,對(duì)于加快緩控釋制劑研究開(kāi)發(fā)具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。本課題以硝苯地平(Nifedipine,NF)為模型藥物,以流化床包衣技術(shù)為制備工藝,在中試規(guī)模上研究緩控釋膜材(Eudragit(?)RL/RS)的組成和增重等處方因素對(duì)緩釋微丸體內(nèi)吸收的影響,以體外釋放度為橋梁,通過(guò)量化NF緩釋微丸處方組成與體內(nèi)吸收的關(guān)系,簡(jiǎn)化NF緩釋微丸處方評(píng)價(jià)過(guò)程,從而為NF緩釋制劑的處方篩選,加快該劑型的產(chǎn)業(yè)化提供支持。研究結(jié)果還可為其它胃腸道小劑量難溶性藥物緩釋制劑的研究提供參考。 二、方法與結(jié)果 1.處方前研究 建立了NF含量測(cè)定方法,考察了NF在不同介質(zhì)中(37℃)的平衡溶解度及光穩(wěn)定性。結(jié)果表明,NF在水中溶解度為15.16±0.83μg.mL-1；在pH1.0HCl.pH4.5CH3COONa.pH6.8PBS中的溶解度分別為19.18±0.11、23.81±0.79、18.61±0.62μg·mL-1，提示在生理pH范圍內(nèi)(1-6.8),NF的溶解度無(wú)明顯變化(P0.05)；在0.25%、0.5%(w/w)Tween80及0.25％.0.5％(w/w)SDS溶液中的溶解度分別為57.34±0.26、87.79±0.28、75.53±1.92、131.51±5.6μg·mL-1,隨著表面活性劑濃度提高,溶解度增大,當(dāng)NF規(guī)格為20mg時(shí),0.5%SDS溶液(900mL)能滿足釋放度測(cè)定的漏槽條件,可作為釋放介質(zhì)。NF-0.5％SDS溶液在(4500±500)lx光照強(qiáng)度下,1、3、8h剩余量分別為81.4%、56.6%、41.8%,提示溶液狀態(tài)下NF易光解,操作時(shí)應(yīng)注意避光。 2.硝苯地平緩釋微丸處方組成與釋放度關(guān)系的研究 制備工藝確定下,處方組成是調(diào)控藥物釋放的關(guān)鍵因素。在前期工作的基礎(chǔ)上,將NF載藥丸芯采用流化床包衣技術(shù)進(jìn)行緩釋層包衣。研究緩釋膜材(Eudragit(?)RL,RS)組成及增重、增塑劑(檸檬酸三乙酯,TEC)用量、抗粘劑(滑石粉,Talc)等對(duì)微丸體外釋藥行為的影響。在此基礎(chǔ)上,建立緩釋層處方中起調(diào)控釋藥行為作用的關(guān)鍵輔料與釋放度的關(guān)系。 結(jié)果發(fā)現(xiàn),Eudragit(?)RL,RS的比例和包衣增重是影響藥物釋放的主要因素,隨著低滲型膜材RS用量增加、包衣增重的提高,藥物釋放速度逐漸減慢,而試驗(yàn)用量范圍內(nèi)TEC和Talc(分別為聚合物用量15%-25%和25%-100%)對(duì)釋藥行為無(wú)明顯影響。 以處方中Eudragit(?)RL,RS的比例(A)和用量(B)為自變量,體外釋藥速率常數(shù)(V,%/h)為應(yīng)變量,運(yùn)用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法(CCD-RSM)進(jìn)一步研究處方組成與釋藥速率的關(guān)系,經(jīng)優(yōu)化篩選建立的數(shù)學(xué)模型為：V=89.4A-5.1B-14.7AB+261.9A2+0.3B2+19.5(R2=0.9861,P0.01) 驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,3個(gè)不同處方的實(shí)際值和預(yù)測(cè)值分別為13.4、16.3、73.7%/h和14.6、15.2、68.2%/h,預(yù)測(cè)誤差都在±10%范圍內(nèi)(分別為8.6、-7.8、-8.0%),提示該模型預(yù)測(cè)能力良好。 3.硝苯地平緩釋微丸處方與犬體內(nèi)吸收相關(guān)性研究 Beagle犬6只(8-12Kg)隨機(jī)分為三組,采用二重3×3拉丁方實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),給藥前禁食12h,自由飲水。分別灌胃自制兩種釋藥速率緩釋微丸(T1、T2)(V分別為10.4、21.7%/h)和上市產(chǎn)品硝苯地平緩釋膠囊R(含NF20mg),于給藥前及給藥后0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、10、12、24h抽取前腿靜脈血3mL,離心分離血漿,血漿經(jīng)液-液萃取后經(jīng)LC-MS/MS測(cè)定NF濃度。計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)對(duì)T1體內(nèi)外相關(guān)性(IVIVC)進(jìn)行評(píng)價(jià)；以T,的處方組成及體內(nèi)外相關(guān)性方程聯(lián)合建立處方與吸收的相關(guān)性關(guān)系式,并用T：予以驗(yàn)證；考察T1和R的體內(nèi)吸收過(guò)程。 自制微丸T1和硝苯地平緩釋膠囊R的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)如下：T1/2為(5.03±1.16)、(4.67±1.02)h,Tmax為(3.83±0.41)、(3.67±0.52) h, AUC0-24h為(164.99±20.32)、(155.41±23.43) ng·h·mL-1, Cmax為(27.11±4.87)、(29.72±4.88)ng·mL-1。與R相比,T1主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),相對(duì)生物利用度為(107.24±13.72)%。T1的lnAUC0-24h和lnCmax差異均無(wú)顯著性(P0.05)；雙單側(cè)t檢驗(yàn)顯示T1的lnAUC0-24h和InCmax的t1和t2均大于臨界值t0.95(4)；(1-2α[)置信區(qū)間分別為88.3%～121.6%、79.6%～133.5%,表明兩制劑生物等效,提示按照T1處方制備的NF緩釋微丸與上市產(chǎn)品具有相似的體內(nèi)過(guò)程。 體內(nèi)外相關(guān)性研究表明,T1體內(nèi)吸收百分?jǐn)?shù)Fa(%)與體外累積釋放率Fr(%)相關(guān)性良好,其體內(nèi)外相關(guān)性方程為：Fa=1.259Fr+2.260(R2=0.981)。通過(guò)與處方組成-體外釋藥速率數(shù)學(xué)模型聯(lián)立,得處方與體內(nèi)吸收的數(shù)學(xué)關(guān)系式如下：Fa=(112.6A-6.4B-18.5AB+329.7A2+0.3B2+24.6)*t+2.3 以制劑T2作為以上關(guān)系式的驗(yàn)證處方,發(fā)現(xiàn)T2的AUC0-12h和Cmax的實(shí)際值和預(yù)測(cè)值分別為128.57、121.84ng·h·mL-1和31.1、29.33ng·mL-1,其預(yù)測(cè)誤差(PE%)分別為5.5%和6.2%,提示所建立的處方與體內(nèi)吸收相關(guān)性關(guān)系式能較準(zhǔn)確地反映處方組成與吸收之間的關(guān)系。 三、結(jié)論 本課題以流化床包衣技術(shù)為制備工藝,在中試規(guī)模上研究了緩控釋膜材(Eudragit(?)RL,RS)的組成和增重等對(duì)NF緩釋微丸體內(nèi)吸收的影響,課題以釋放度為橋梁,量化了NF緩釋微丸處方組成與體內(nèi)吸收的關(guān)系,該模型具有良好的預(yù)測(cè)能力。研究結(jié)果為簡(jiǎn)化NF緩釋制劑的處方篩選提供支持,也將為其它小劑量難溶性藥物緩釋制劑的研究提供參考。
【圖文】：

膜控型微丸由載藥丸芯和外層控釋膜材組成（圖2)，載藥丸芯是藥物的It庫(kù)，為使藥物釋放因素可控，應(yīng)具有盡可能快的釋放速度。緩釋層常利用流化床技術(shù)進(jìn)行包衣，通過(guò)調(diào)節(jié)包衣厚度和不同控釋膜材組合，，以調(diào)節(jié)衣膜通透性，最終達(dá)到控制釋藥速率的目的[13-18]。基于緩釋層處方組成是影響該類劑型藥物釋放的關(guān)鍵因素，量化處方與吸收的關(guān)系具有可行性。2

Time (inin)圖2-2 NF載藥丸芯的釋放曲線（Mean±SD, n=6)Fig.2-2 The release profile of pellets made by blank pellets (Mean土SD，n=6)結(jié)果表明，三批載藥丸芯釋放重現(xiàn)性好，0.5%SDS溶液中30min內(nèi)釋放完
【學(xué)位授予單位】：中南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R965;R943

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 關(guān)世俠;楊民;李海剛;黃鳳婷;;非諾貝特緩釋微丸的制備及釋放度研究[J];中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志;2008年09期

2 劉揚(yáng);張瑋;袁臻;張學(xué)農(nóng);;去甲斑蝥素骨架型緩釋微丸的工藝優(yōu)化[J];中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志;2008年15期

3 鄭林;陸振舉;張亦斌;鄧盛齊;任靜;;制備緩釋微丸質(zhì)量研究[J];中國(guó)抗生素雜志;2012年04期

4 楊艷;周郁斌;關(guān)世俠;袁中文;葉小玲;胡波;;4-氨基吡啶緩釋微丸的制備及體外釋放度考察[J];中國(guó)新藥雜志;2013年12期

5 王瑞紅;劉曉放;;氫溴酸右美沙芬緩釋微丸制備工藝的研究[J];黑龍江醫(yī)藥;2007年05期

6 丁強(qiáng);李從巖;嚴(yán)洪兵;;鹽酸文拉法辛緩釋微丸的制備及體外釋放度試驗(yàn)[J];中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué);2007年06期

7 盧小娟;欒立標(biāo);;苦黃緩釋微丸的制備及其質(zhì)量考察[J];抗感染藥學(xué);2011年04期

8 金元寶;王艷珍;郭旋;潘英嬌;滕利榮;;氨茶堿緩釋微丸的制備工藝研究[J];時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥;2012年06期

9 樊永慶;楊濟(jì)昆;劉建平;闞淑玲;崔妍;張文靜;;丹參素緩釋微丸的制備及家兔體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究[J];藥學(xué)與臨床研究;2013年02期

10 吳娟;張敏;鄭偉;高申;;鹽酸哌甲酯緩釋微丸膠囊劑的研制與體外釋放[J];華西醫(yī)學(xué);2013年11期

相關(guān)會(huì)議論文 前5條

1 王文剛;崔光華;王睿;周筱青;;雙嘧達(dá)莫緩釋微丸的研究[A];第七屆北京青年科技論文評(píng)選獲獎(jiǎng)?wù)撐募痆C];2003年

2 梁雪茵;;甲硝唑緩釋微丸的研制[A];廣東省藥學(xué)會(huì)2007學(xué)術(shù)年會(huì)論文集[C];2008年

3 洪燕龍;林曉;徐德生;馮怡;李竣松;張亞軍;;流化床包衣法制備天麻效應(yīng)組分緩釋微丸處方研究及性質(zhì)考察[A];2009全國(guó)中藥創(chuàng)新與研究論壇學(xué)術(shù)論文集[C];2009年

4 宮愛(ài)申;佘高宏;王丹;劉悅;鄧炳初;;鹽酸坦洛新及其緩釋微丸犬藥代動(dòng)力學(xué)研究[A];2008年中國(guó)藥學(xué)會(huì)學(xué)術(shù)年會(huì)暨第八屆中國(guó)藥師周論文集[C];2008年

5 孫英華;劉曉紅;李磊;孫進(jìn);何仲貴;;兩種苦參素緩釋劑型的制備及其相對(duì)生物利用度研究[A];2008年中國(guó)藥學(xué)會(huì)學(xué)術(shù)年會(huì)暨第八屆中國(guó)藥師周論文集[C];2008年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前2條

1 廣文;快速發(fā)展的緩釋微丸技術(shù)[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2004年

2 ;我國(guó)藥物制劑技術(shù)進(jìn)入新時(shí)代——國(guó)產(chǎn)緩釋微丸面世[N];光明日?qǐng)?bào);2000年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前1條

1 張建軍;舒胸緩釋微丸的研制[D];廣州中醫(yī)藥大學(xué);2007年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 辛偉;復(fù)方鹽酸偽麻黃堿緩釋微丸的研制[D];沈陽(yáng)藥科大學(xué);2007年

2 卜秋霞;吡拉西坦緩釋微丸的研究[D];沈陽(yáng)藥科大學(xué);2006年

3 蔡翠芳;復(fù)方撲熱息痛緩釋微丸的研究[D];沈陽(yáng)藥科大學(xué);2001年

4 李yN;煙酸緩釋微丸的研究[D];沈陽(yáng)藥科大學(xué);2004年

5 廖凱君;鉤吻素子膜控緩釋微丸的制備及其體內(nèi)外評(píng)價(jià)[D];福建醫(yī)科大學(xué);2014年

6 楊春光;甲硝唑緩釋微丸的研究[D];沈陽(yáng)藥科大學(xué);2006年

7 孫春梅;鹽酸普萘洛爾緩釋微丸的研制[D];沈陽(yáng)藥科大學(xué);2002年

8 高瑛;雷公藤緩釋微丸的研制[D];河南大學(xué);2008年

9 任君剛;硝苯地平緩釋微丸的研究[D];沈陽(yáng)藥科大學(xué);2006年

10 王家威;兩種不同劑量藥物緩釋微丸的研究[D];沈陽(yáng)藥科大學(xué);2002年

本文編號(hào)：2518192