【摘要】：生物醫(yī)學網絡已經成為生物學基本研究對象之一。過去的一個世紀里，在簡化原則的指導下，生物研究多專注于單個細胞分子結構和功能的探索，積累了大量知識，與此同時，人們也越來越清晰的意識到，蛋白很少單獨發(fā)揮作用，細胞狀態(tài)的改變往往涉及多個基因的表達變化，例如復雜疾病一般是多基因致病。得益于高通量實驗技術和組學的發(fā)展，研究人員可在全基因組水平同時觀測成千上萬基因或蛋白的表達變化情況，生物學研究對象也由單基因轉變成為特定功能基因集合。然而基因集合本身并不能揭示其背后機制，為了回答基因是如何組織的，因果關系怎樣的問題，人們傾向于用分子相互作用網絡描述特定細胞狀態(tài)，如疾病網絡表征疾病生理狀態(tài)，藥物作用網絡和藥物代謝網絡刻畫藥物作用后細胞反應,近年來，生物網絡成為生物學研究新的“寵兒”。 本文應用復雜網絡系統(tǒng)研究方法，分別研究了AD等復雜疾病網絡構建和功能解析，miRNA介導的病毒-宿主相互作用，信號轉導通路串擾等關鍵生物問題。首先介紹了基于高通量實驗數據和已有知識的生物網絡構建方法，構建了SAMP8小鼠腦區(qū)特征網絡，并深入討論了關鍵的基因和通路。接著提出了一種基于知識的疾病網絡功能解析和刻畫方法—網絡指紋，并依據網絡指紋進行了疾病與通路線相關分析和疾病聚類分析。用關聯網絡的策略研究了miRNA介導的病毒-宿主相互作用，討論了人類miRNA與病毒蛋白宿主靶標的四種典型的作用模式，構建了基于靶標關聯的miRNA-病毒相互作用網絡。接著用擾動動力學模型整合了蛋白質相互作用亞組學和蛋白質定量亞組學數據，探索了蛋白功能與其網絡拓撲性質和細胞內表達豐度的關系。最后應用相互依存網絡模型研究了KEGG數據庫中信號轉導通路之間的串擾關系，及其對藥物作用效果的影響，并通過整合多個信號通路系統(tǒng)尋找了信號傳導網絡中所有可能的反饋回路和前饋回路。 生物網絡可以清楚的呈現參與特定細胞過程的基因（網絡節(jié)點）以及基因間相互作用和調控關系（網絡中的邊），因此常被用來描述生物體特定條件下的組織和細胞狀態(tài)，并揭示其作用機制。論文第一章綜述了生物網絡的研究背景和方法，提出了生物網絡研究的若干關鍵問題，介紹了論文的技術路線、主要研究內容和組織形式。 一些生物分子網絡可以由高通量實驗平臺直接測得，例如基于酵母雙雜交技術的蛋白質相互作用網絡，而更多情況下生物網絡需從實驗數據提取或者通過計算方法推測出來，例如基因轉錄調控網絡、基因共表達網絡等。論文第二章采用基于背景知識的生物網絡推斷方法，分別以蛋白質相互作用網絡、基因共表達網絡和MetaCore網絡為背景網絡，構建了SAMP8小鼠海馬和皮層兩個組織的特征子網絡，并對這些網絡進行了功能注釋和生物過程富集分析，確定了重要網絡模塊，討論了SAMP8小鼠作為AD合適動物模型的關鍵基因和通路。為深入理解SAMP8小鼠快速衰老機制提供了有用線索。 生物網絡提供多維、豐富信息的同時帶來了解讀的困難，對于給定的疾病網絡，研究人員往往不能很快指出與其相關的生物過程以及相關程度大小。本文第三章提出了基于知識的網絡功能刻畫方法—網絡指紋，通過衡量要解析網絡與功能相對獨立、研究相對透徹的基本網絡模塊（如通路）的相關性，將網絡轉化為相似向量，并以生物學家熟悉的“譜”的形式呈現出來，我們建立了44種疾病網絡的網絡指紋，并基于網絡指紋研究了疾病與通路的關系，對多種疾病網絡進行了聚類分析，討論了疾病之間的關系。 隨著多組學的蓬勃發(fā)展和組學數據積累，整合多種來源類型數據建立關聯網絡的研究策略得到廣泛應用，尤其為藥物副作用預測和重定位研究以及疾病組研究提供了新的研究思路，并獲得意想不到的成功。本文第四章基于實驗驗證的人類miRNA靶標和病毒蛋白宿主靶向蛋白重合和直接相互作用關系，建立了miRNA-病毒關聯網絡，討論了miRNA介導的病毒-宿主典型相互作用模式，發(fā)現了兩者靶標顯著重合，同時在蛋白相互作用網絡中傾向直接相互作用，提示我們miRNA在病毒-宿主相互作用中的重要作用，并為進一步實驗研究提供了有效線索。結合本文第二章建立的SAMP8小鼠海馬和皮層特征網絡，探索了可能在SAMP8小鼠快速衰老進程中其關鍵作用的miRNA，并對其中關鍵miRNA進行了深入討論。 細胞內分子相互作用是動態(tài)和時空特異的，而目前蛋白質相互作用網絡和調控網絡等只能提供靜態(tài)的相互作用信息，在理解蛋白功能和藥物靶標分析中，其動態(tài)特征比靜態(tài)特征更具參考價值。本文第五章應用擾動動力學模型，整合定量蛋白質組學和相互作用組學數據，對人類11個細胞系進行了擾動分析，發(fā)現了蛋白質相互作用網絡中存在類似于社會網絡的角色分類，相互作用的蛋白的擾動能力有顯著不對稱性，大多數蛋白對網絡的擾動能力很小，體現了生物網絡抵抗外界刺激的穩(wěn)健性。提出了整合蛋白定量和網絡拓撲的濃度勢能的概念，發(fā)現其與蛋白擾動能力顯著正相關，并基于蛋白是否有濃度勢能對傳統(tǒng)認為很重要的hub蛋白進行了分類。擾動分析模型可以用來探索蛋白生物角色研究，并且計算結果接近藥物作用的真實情形，在藥物靶標設計和作用預測研究中具有廣泛的應用前景。 正如基因不是單獨發(fā)揮作用一樣，生物網絡之間存在著相互依存關系，一個重要體現是信號傳導通路之間的串擾，這就導致細胞對外界刺激做出非線性應激反應，并進一步影響細胞免疫、代謝、疾病發(fā)生、發(fā)展和疾病并發(fā)等多個生物過程，同時是藥物設計，尤其是小分子激酶抑制劑類藥物效果預測必須考慮的重要因素。一個重要的科學問題是信號通路之間的串擾“密度”有多大，目前生物研究普遍采用的“分而治之”的研究策略是否可行。本文第六章整合KEGG中118個信號轉導通路，系統(tǒng)地研究了通路串擾關系及對多個細胞過程可能的影響，給出了基于串擾的通路關聯網絡，重點討論了藥物靶標參與的串擾對藥物效果的影響，同時研究了兩種重要的網絡模塊：反饋回路和前饋回路對信號傳導過程的影響。 論文的最后部分簡要總結了全文工作，并對下一步工作計劃進行了展望。
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【學位授予單位】：中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R917

【共引文獻】

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本文編號：2438973