【摘要】：芥子氣(Sulfur mustard,SM)是一種糜爛性化學(xué)戰(zhàn)劑,曾在第一次、第二次世界大戰(zhàn)及兩伊戰(zhàn)爭中廣泛使用,由于其使用最多、最為普遍和傷害較大,被稱為“毒劑之王”。二戰(zhàn)后,日本遺留在中國的化學(xué)戰(zhàn)劑以SM為主,時(shí)有造成我平民傷害的報(bào)道。SM結(jié)構(gòu)簡單,容易合成,易被恐怖分子掌握和利用。美國疾病控制與預(yù)防中心2000年4月發(fā)表的關(guān)于“生化恐怖戰(zhàn)備計(jì)劃”的建議中指出,恐怖分子可能使用的毒劑包括化學(xué)戰(zhàn)劑和一般的工業(yè)毒性化合物,但最有可能使用的仍然是神經(jīng)性毒劑、糜爛性毒劑和氰類毒劑。皮膚、眼及呼吸系統(tǒng)是SM局部中毒的主要靶器官,而骨髓、造血、免疫系統(tǒng)等是SM全身中毒的主要靶器官。SM損傷的作用機(jī)理復(fù)雜,至今尚未完全闡明,且無理想的防治藥物。因此,研制作用更強(qiáng)、療效更好的新型SM防治藥物是亟待解決的主要問題之一。SM是一種雙功能烷化劑,主要與細(xì)胞中的DNA、RNA、蛋白質(zhì)、碳水化合物和脂肪等生物大分子發(fā)生反應(yīng)。嚴(yán)重的DNA損傷是SM導(dǎo)致細(xì)胞死亡的主要原因。SM導(dǎo)致DNA損傷后,許多生化途徑被激活用于保護(hù)細(xì)胞免于死亡。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(Poly(ADP-ribose)polymerase-1,PARP-1)是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+)依賴的DNA損傷修復(fù)酶。當(dāng)SM造成DNA損傷后,PARP-1被迅速激活,PARP-1通過消耗NAD+合成大量的聚腺苷二磷酸核糖(poly(ADP-ribose),p ADPr),而p ADPr會共價(jià)結(jié)合于PARP-1本身或其他DNA損傷修復(fù)相關(guān)的核蛋白,從而介導(dǎo)DNA損傷修復(fù)。然而,當(dāng)PARP-1過度激活時(shí)則會大量消耗細(xì)胞內(nèi)NAD+,造成能量耗竭甚至細(xì)胞死亡。提示PARP-1的激活在SM損傷中有十分重要的作用。近年來研究發(fā)現(xiàn),PARP-1抑制劑能夠一定程度上的減輕SM造成的病理損傷,表明其在SM損傷中有一定的治療作用。美軍研究表明PARP-1抑制劑能夠減輕SM造成的小鼠皮膚病理損傷50%以上,提示PARP-1抑制劑有望用于防治SM中毒。但也有研究表明,雖然PARP-1抑制劑能夠避免SM損傷造成的NAD+耗竭,但是對細(xì)胞存活并沒有明顯的保護(hù)作用。而且有研究表明,PARP-1抑制劑能夠減慢SM損傷后DNA的損傷修復(fù)速度。因此PARP-1抑制劑抗SM損傷的藥效以及PARP-1在SM損傷中的作用機(jī)制并不明確,有待進(jìn)一步研究和確證。課題組首先合成了美軍正在研究并可能用于防治SM中毒的新型PARP-1抑制劑;另外,目前在腫瘤治療的研究中,出現(xiàn)了新的一批活性及選擇性更強(qiáng)的PARP-1抑制劑,這些新的藥物抗SM損傷的作用效果值得期待。接下來我們對以上化合物進(jìn)行了體外分子水平的PARP-1抑制活性篩選,然后選擇其中活性較強(qiáng)的化合物在細(xì)胞水平及動物水平進(jìn)行了系統(tǒng)的藥效學(xué)評價(jià),并對其作用機(jī)制進(jìn)行了探討。一、PARP-1抑制劑的活性篩選及其抗SM損傷的活性評價(jià)首先對化學(xué)合成獲得的BPUBA、S001、S002、S003等85個(gè)化合物進(jìn)行了體外分子水平的PARP-1抑制活性篩選,進(jìn)而選擇其中活性較強(qiáng)的化合物在細(xì)胞水平及動物水平進(jìn)行了其抗SM損傷活性的評價(jià)。1.體外篩選PARP-1抑制劑的活性Trevigen's Homogeneous PARP Inhibition Assay是一個(gè)利用熒光的高靈敏體外篩選PARP-1抑制劑的系統(tǒng),本部分利用此試劑盒篩選化合物對PARP-1的抑制活性。結(jié)果顯示,S001和S003及其類似物的PARP-1抑制活性較高,而BPUBA、S002及其類似物對PARP-1的抑制活性較低,提示后續(xù)研究可重點(diǎn)開展活性較高的S001和S003及其類似物抗SM皮膚損傷的藥效學(xué)試驗(yàn)。2.體外細(xì)胞水平的藥效評價(jià)體外篩選結(jié)果表明,PARP-1抑制劑S001、S003及其類似物對PARP-1有較強(qiáng)的抑制活性,因此后續(xù)研究應(yīng)用SM損傷的永生化人表皮角化形成細(xì)胞(Ha Ca T)模型,對這兩個(gè)化合物及其類似物對SM損傷細(xì)胞的保護(hù)作用進(jìn)行了體外藥效學(xué)評價(jià)。應(yīng)用1000μM SM染毒6h和24h后,Ha Ca T細(xì)胞活力均顯著性降低,且隨著染毒時(shí)間增加,細(xì)胞活力降低更加明顯。S001、S003及其類似物干預(yù)后,在染毒后6h,能明顯增加細(xì)胞活力;而在染毒后24h,S001、S003等化合物雖然仍然能夠增加SM染毒組的細(xì)胞活力,但是這種作用已逐漸降低。結(jié)果表明,以上化合物能夠顯著減輕SM導(dǎo)致的細(xì)胞死亡,且在染毒后6h時(shí)的保護(hù)作用明顯優(yōu)于24h。3.整體動物水平的藥效評價(jià)應(yīng)用0.64mg/ear SM染毒,首先建立了小鼠耳廓SM皮膚損傷模型,繼而應(yīng)用此模型對PARP-1抑制劑進(jìn)行了整體動物水平的藥效評價(jià)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),0.64mg/ear SM染毒后小鼠耳廓水腫程度顯著性增加,PARP-1抑制劑S003腹腔注射能夠顯著性降低0.64mg/ear SM染毒造成的小鼠耳廓水腫,但是給藥方式改為口服或涂抹給藥時(shí),對0.64mg/ear SM染毒造成的小鼠耳廓水腫則沒有明顯的減輕作用。結(jié)果表明,S003給藥方式為腹腔注射時(shí)效果較好,但是給藥方式改為口服及涂抹時(shí)藥效不明顯。此外,我們應(yīng)用SM染毒建立了無毛豚鼠SM皮膚染毒模型,并觀察了PARP-1抑制劑S003的藥效。結(jié)果發(fā)現(xiàn),SM可以使皮膚紅腫和皮膚血流顯著性增加,腹腔注射給予PARP-1抑制劑S003后能顯著性降低SM造成的皮膚紅腫和皮膚血流增加。二、PARP-1抑制劑在SM損傷中的作用及機(jī)制研究綜合體外活性篩選和體內(nèi)外的藥效評價(jià)結(jié)果,確定了藥效最好的PARP-1抑制劑S003,繼而在Ha Ca T細(xì)胞染毒模型上對其抗SM損傷的作用及其機(jī)理進(jìn)行研究,并探討了PARP-1抑制劑在SM損傷防治中的應(yīng)用價(jià)值。1.PARP-1抑制劑S003對SM所致PARP-1激活的抑制作用應(yīng)用熒光的高靈敏體外篩選PARP-1抑制劑的試劑盒,檢測了活性最強(qiáng)的PARP-1抑制劑S003及經(jīng)典的PARP-1抑制劑3-AB對PARP-1的IC50值,評價(jià)了其對PARP-1的抑制作用。結(jié)果表明,PARP-1抑制劑S003(IC50=60.22n M)抑制PARP-1的能力比3-AB(IC50=10.86μM)強(qiáng)180倍以上。采用免疫熒光法及Western Blot方法,于100μM及1000μM SM染毒后立即給予S003,觀察SM染毒Ha Ca T細(xì)胞損傷模型PARP-1的活化及S003對PARP-1活化的抑制作用。結(jié)果顯示,100μM和1000μM SM染毒6h后,Ha Ca T細(xì)胞內(nèi)PARP-1活化產(chǎn)物p ADPr的表達(dá)均明顯增加,1000μM SM誘導(dǎo)PARP-1的活化程度明顯高于100μM SM。SM染毒后立即應(yīng)用S003可顯著降低Ha Ca T細(xì)胞中p ADPr的表達(dá),在1000μM SM染毒時(shí)效果最為明顯。結(jié)果提示,SM損傷可導(dǎo)致PARP-1活化,給予S003可以顯著抑制PARP-1的激活,提示S003是一個(gè)有效的PARP-1抑制劑。2.PARP-1抑制劑S003對SM所致Ha Ca T細(xì)胞及小鼠耳廓皮膚損傷的作用在Ha Ca T細(xì)胞SM染毒模型上,觀察了SM不同染毒濃度(100μM及1000μM)染毒6h和24h后S003對細(xì)胞活力的作用。結(jié)果顯示100μM及1000μM SM可以使細(xì)胞活力顯著性降低。在染毒后6 h,給予S003顯著增加了1000μM SM染毒組的細(xì)胞活力,而對100μM SM染毒組沒有觀察到藥效。然而在染毒后24h,不論在100μM SM還是1000μM SM染毒條件下,均沒有觀察到S003保護(hù)細(xì)胞活力的作用。在小鼠耳廓SM染毒模型上,觀察了SM不同染毒濃度(0.16mg/ear,0.64mg/ear)染毒24h后,S003對小鼠相對耳腫程度(REW)及表皮壞死(EN)的作用。結(jié)果表明,高濃度SM染毒組(0.64mg/ear)的評分(REW 204.83,EN 3.9)顯著性高于低濃度SM染毒組(0.16mg/ear)的評分(REW 154.67,EN 2.2)。給予PARP-1抑制劑S003后,顯著性降低了高濃度SM染毒組的REW評分(26%)及EN評分(40%),而對低濃度SM染毒組的評分沒有顯著性影響。采用HE染色方法觀察SM對小鼠耳廓皮膚的損害。結(jié)果顯示,暴露于0.16mg/ear及0.64mg/ear SM后24h均會造成小鼠耳廓皮膚中度到重度的病理學(xué)改變,主要表現(xiàn)為真皮炎癥細(xì)胞浸潤、網(wǎng)狀變性及表皮基底細(xì)胞壞死,伴隨高嗜酸性粒細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)及細(xì)胞核固縮。給予S003 24h后對0.64mg/ear SM造成的細(xì)胞核固縮有明顯的保護(hù)作用,而對0.16mg/ear SM造成的損傷沒有明顯作用。上述結(jié)果提示,PARP-1抑制劑S003在Ha Ca T細(xì)胞及小鼠耳廓模型上對SM損傷有一定保護(hù)作用。3.PARP-1抑制劑S003對SM所致NAD+/ATP耗竭及凋亡壞死的影響國際上已有體內(nèi)外的實(shí)驗(yàn)證明,SM染毒可以造成PARP-1的過度激活及NAD+含量的降低。我們對本研究中應(yīng)用的Ha Ca T細(xì)胞染毒模型上SM對NAD+/ATP的影響進(jìn)行了驗(yàn)證并考察了S003的藥效。結(jié)果提示,SM染毒會濃度依賴性地降低細(xì)胞內(nèi)NAD+/ATP含量,而染毒后立即給予S003后對SM造成的NAD+/ATP含量降低有保護(hù)作用。此外,SM介導(dǎo)的PARP-1的活化可能會造成細(xì)胞壞死或凋亡。因此,通過Annexin V/PI雙染實(shí)驗(yàn)觀察了SM對細(xì)胞凋亡和壞死的影響并評價(jià)S003的作用。結(jié)果表明,SM能造成明顯的細(xì)胞凋亡和壞死,給予S003可顯著降低凋亡和壞死的細(xì)胞數(shù)目。在接下來的實(shí)驗(yàn)中,我們繼續(xù)研究了S003對凋亡執(zhí)行蛋白Caspase 3活力的影響,以及S003對重要的凋亡信號也就是Caspase 3切割PARP-1的產(chǎn)物c-PARP表達(dá)的影響。結(jié)果顯示,染毒后6h,隨著SM濃度的增加,Caspase 3的活性及c-PARP的表達(dá)也顯著增加,而染毒后立即給予S003會顯著性降低高濃度SM(1000μM SM)染毒造成Caspase 3的激活及c-PARP的表達(dá),而對低濃度SM染毒(100μM SM)造成的Caspase 3的激活及c-PARP的表達(dá)沒有顯著性降低作用;染毒后24h,Caspase 3的活性及c-PARP的表達(dá)亦顯著性增加,S003能夠顯著性降低100μM及1000μM SM造成Caspase 3激活,而對c-PARP沒有明顯的作用。上述結(jié)果提示,PARP-1抑制劑S003對高濃度SM染毒細(xì)胞具有保護(hù)作用,主要原因可能在于減輕了SM染毒造成的嚴(yán)重的NAD+/ATP耗竭及凋亡壞死。S003對低濃度SM所致的細(xì)胞損傷沒有保護(hù)作用,原因可能在于低濃度SM染毒對細(xì)胞損傷較輕,NAD+/ATP消耗及凋亡壞死程度較輕。4.PARP-1抑制劑S003對SM所致DNA損傷的影響當(dāng)DNA發(fā)生斷裂,DNA雙鏈斷裂(DNA double-strand breaks,DSBs)的敏感標(biāo)志物H2AX會在其Ser139位形成磷酸化,H2AX磷酸化的程度與DNA損傷程度密切相關(guān)。我們應(yīng)用流式細(xì)胞儀檢測Ha Ca T細(xì)胞中H2AX在Ser139位的磷酸化程度,研究SM對DNA損傷的影響及S003的作用。結(jié)果表明,染毒后6h和24h SM會顯著性增加H2AX的磷酸化。而S003在染毒后6h對H2AX的磷酸化沒有明顯作用,在染毒后24h進(jìn)一步增加了SM造成的H2AX磷酸化。這一結(jié)果表明PARP-1抑制劑S003可增加SM所致的DNA斷裂。三、PARP-1敲降對SM損傷后Ha Ca T細(xì)胞的影響采用RNA干擾的方法,敲降Ha Ca T細(xì)胞中的PARP-1,深入研究PARP-1在SM損傷中的作用,具體結(jié)果如下。1.PARP-1敲降效率的確定及對SM損傷后Ha Ca T細(xì)胞活力的影響通過檢測RNA干擾后,Ha Ca T細(xì)胞中PARP-1 m RNA轉(zhuǎn)錄水平及蛋白含量,確定PARP-1在Ha Ca T細(xì)胞上的敲降效率。結(jié)果表明,PARP-1敲降效率較高,能夠進(jìn)行后續(xù)實(shí)驗(yàn)。通過檢測PARP-1敲降對SM染毒后Ha Ca T細(xì)胞活力的影響,研究PARP-1敲降對SM所致細(xì)胞毒性的作用。結(jié)果表明,PARP-1敲降能夠增加細(xì)胞活力,減輕SM所致的細(xì)胞毒性。2.PARP-1敲降對SM損傷后Ha Ca T細(xì)胞凋亡通路的影響通過檢測內(nèi)源性凋亡途徑的信號p-JNK、p-p53、Caspase 9、外源性凋亡途徑的信號Caspase 8、凋亡蛋白c-PARP的生成和Caspase 3的激活,研究SM染毒后細(xì)胞凋亡情況及PARP-1敲降對SM損傷后Ha Ca T細(xì)胞凋亡通路的影響。結(jié)果表明,PARP-1敲降能夠降低SM染毒后Ha Ca T細(xì)胞的凋亡,可能是通過降低內(nèi)源性和外源性凋亡途徑信號及凋亡蛋白的激活來發(fā)揮作用。3.PARP-1敲降對SM損傷后Ha Ca T細(xì)胞Akt/m TOR通路的影響PARP-1可通過影響自噬抑制因子m TOR來參與自噬調(diào)節(jié)。為了研究SM染毒后是否對Akt/m TOR通路有影響以及PARP-1如何參與到這個(gè)過程中,我們在PARP-1敲降及對照的Ha Ca T細(xì)胞上檢測了Akt及m TOR的磷酸化。提示PARP-1下調(diào)可能通過Akt/m TOR通路的重新激活來抑制自噬。上述結(jié)果提示PARP-1敲降能顯著性的增加SM染毒后Ha Ca T細(xì)胞的細(xì)胞活力,降低p-JNK、p-p53、Caspase 9、Caspase 8、c-PARP、Caspase 3的激活和Annexin V的染色,進(jìn)一步證明了降低PARP-1可以通過下調(diào)多個(gè)凋亡通路的檢查點(diǎn)來抑制SM造成的凋亡。另外,PARP-1敲降還能夠逆轉(zhuǎn)SM染毒導(dǎo)致的Akt/m TOR通路的抑制,從而可能通過Akt/m TOR的激活來抑制自噬。通過以上研究,本論文主要得出以下結(jié)論:1.S003是一種強(qiáng)效的PARP-1抑制劑,其在體外對PARP-1的抑制活性是經(jīng)典的PARP-1抑制劑3-AB的180倍。2.PARP-1抑制劑S003對SM染毒細(xì)胞模型和動物模型均有明顯的保護(hù)作用。S003對高濃度SM染毒造成的Ha Ca T細(xì)胞活力降低有明顯的保護(hù)作用;S003對高濃度SM造成的小鼠耳廓水腫及病理改變有明顯改善作用,對高濃度SM造成的無毛豚鼠皮膚紅腫和皮膚血流增加有明顯的降低作用。3.PARP-1抑制劑S003抗SM損傷的作用主要可能在于改善SM損傷造成的NAD+/ATP耗竭及降低凋亡和壞死。4.PARP-1敲降可減輕SM損傷,而調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡及自噬相關(guān)通路可能是其發(fā)揮保護(hù)作用的重要途徑。5.PARP-1抑制劑S003可增加SM所致的DNA斷裂。6.通過進(jìn)一步研究,S003有望發(fā)展為防治SM中毒的新型藥物�？傊�,本研究首先經(jīng)過體內(nèi)外藥效學(xué)評價(jià),篩選出了活性最好的強(qiáng)效PARP-1抑制劑S003,進(jìn)而采用PARP-1抑制劑S003給藥以及PARP-1敲降的方法,對PARP-1抑制劑抗SM損傷的藥效及作用機(jī)理進(jìn)行了研究。結(jié)果提示,PARP-1抑制劑對高濃度SM小鼠耳廓染毒模型,無毛豚鼠皮膚染毒模型及Ha Ca T細(xì)胞模型均有明顯的保護(hù)作用。下調(diào)PARP-1抗SM損傷的作用機(jī)理主要為減輕SM損傷造成的NAD+/ATP耗竭,降低細(xì)胞凋亡壞死及自噬。然而,PARP-1抑制劑S003可增加SM所致的DNA斷裂,提示在應(yīng)用PARP-1抑制劑治療SM損傷時(shí)應(yīng)考慮到其對DNA的毒性。此外,目前國際上認(rèn)為PARP-1抑制劑抗SM損傷的作用機(jī)理主要為阻止SM導(dǎo)致的能量耗竭及細(xì)胞壞死。而我們的研究結(jié)果表明,PARP-1在SM損傷造成的凋亡及自噬中也具有十分重要的作用,這也為PARP-1抑制劑抗SM損傷的作用機(jī)理研究提供了新的線索。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R96

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1 張家平;孕鼠肢體缺血預(yù)處理對窘迫胎鼠復(fù)氧后海馬神經(jīng)元PARP-1及AIF表達(dá)的影響[D];福建醫(yī)科大學(xué);2015年

2 周瑩瑩;PARP-1/AIF介導(dǎo)的Parthanatos通路在戊二酸尿癥大鼠紋狀體損傷中的機(jī)制研究[D];鄭州大學(xué);2015年

3 樊彩芳;PARP-1/AIF通路介導(dǎo)戊二酸尿癥Ⅰ型大鼠大腦皮質(zhì)損傷的機(jī)制研究[D];鄭州大學(xué);2015年

4 張光昊;抑制PARP-1改善衰老導(dǎo)致的內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂[D];山東大學(xué);2015年

5 呂樹卿;HGF/PARP-1信號通路調(diào)控卵巢癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的機(jī)制研究[D];山東大學(xué);2015年

6 李燕;PARP-1對卵巢癌血管生成、增殖的影響及其機(jī)制探討[D];山東大學(xué);2014年

7 劉琳琳;PARP-1活性參與NF-κB的基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的機(jī)制研究[D];東北師范大學(xué);2011年

8 楊雪麗;PARP抑制劑的篩選與活性評價(jià)[D];江南大學(xué);2014年

9 姜雪;PARP-1參與基因轉(zhuǎn)錄后mRNA穩(wěn)定性調(diào)控的機(jī)制研究[D];東北師范大學(xué);2012年

10 張曉寧;HSP70入核與PARP-1結(jié)合在肝缺血再灌注損傷中的保護(hù)作用[D];南華大學(xué);2014年

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本文編號：2412933