【摘要】：目的探討高變異藥物生物等效性評價(BE)的確切樣本量計算方法。方法基于常規(guī)2×2交叉設計生物等效性評價雙單側檢驗原理和統(tǒng)計分布理論,闡明其確切樣本量估計的方法。分析美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)和歐洲藥品管理局(EMA)對高變異藥物BE研究指南所涉及的方法學內涵,推導出高變異藥物生物等效性評價兩種重復交叉設計下確切樣本量計算的方法。借助SAS編程計算出兩種重復交叉設計下不同參數(shù)設定的確切樣本量列表,并與已發(fā)表文獻的公式近似法結果進行比較,分析其差別規(guī)律。結果因為EMA指南利用參比制劑個體內變異調整生物等效限值的標準比FDA指南更加嚴格,故其在同樣的參數(shù)設定下所需的樣本量更大。與文獻公式近似法的結果對比,當幾何均數(shù)的比值(GMR)為1時,確切法的樣本量均大于近似法,而對于GMR不為1的情形,確切法普遍小于或等于近似法。本文還給出EMA指南要求下確切樣本量計算的SAS程序代碼,可容易實現(xiàn)不同參數(shù)設定下的確切樣本量計算。結論本文給出的FDA和EMA指南高變異藥物BE研究生物等效性評價的確切樣本量計算方法具有嚴謹?shù)慕y(tǒng)計理論基礎,提供的SAS程序代碼簡明實用,希望能為開展高變異藥物BE研究的樣本量確定提供方法學支持。
[Abstract]:Objective to study the exact sample size calculation method for bioequivalence evaluation of highly variable drugs (BE). Methods based on the principle of two-sided test and statistical distribution theory for evaluating the bioequivalence of conventional 2 脳 2 cross-design, the method of accurate sample size estimation was expounded. To analyze the methodological implications of the Food and Drug Administration (FDA) and European Drug Administration (EMA) guidelines for the study of highly variable drugs (BE). A method for calculating the exact sample size under two repeated cross designs for bioequivalence evaluation of highly variable drugs was derived. By means of SAS programming, the exact sample size list of different parameter setting under two repeated cross design is calculated, and compared with the results of the formula approximation method published in the literature, the difference law is analyzed. The result is that the EMA guidelines are more stringent than the FDA guidelines in adjusting bioequivalence limits using reference agents' variations in vivo, so it requires a larger sample size under the same parameters. Compared with the results of the approximate method in literature, when the ratio of geometric mean (GMR) is 1, the sample size of the exact method is larger than that of the approximate method, but for the case of GMR not equal to 1, the exact method is generally less than or equal to the approximate method. In this paper, the SAS program code for exact sample size calculation under EMA guidelines is also given, which can easily realize the exact sample size calculation under different parameter settings. Conclusion the exact sample size calculation method of the FDA and EMA guidelines for the study of bioequivalence evaluation of high variant drug BE is based on rigorous statistical theory and provides a concise and practical SAS program code. It is hoped to provide methodological support for the determination of sample size for the study of high-variant drug BE.
【作者單位】： 南方醫(yī)科大學南京臨床醫(yī)學院南京醫(yī)科大學金陵臨床醫(yī)學院南京軍區(qū)南京總醫(yī)院醫(yī)學統(tǒng)計學教研室;中國藥科大學藥學院;
【基金】：國家自然科學基金資助項目(81473066)
【分類號】：R96

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本文編號：2347455