【摘要】：研究目的:在聚合物膠束納米載體中,聚乙二醇(PEG)—聚多肽雙親性嵌段聚合物膠束在應(yīng)用于藥物以及基因傳遞系統(tǒng)方面得到了關(guān)注。經(jīng)過PEG修飾的聚合物,即PEG-PLL(聚乙二醇-聚賴氨酸)聚離子復(fù)合物(PIC)已經(jīng)取得了一定的基因轉(zhuǎn)染效率,但在體內(nèi)基因傳遞時卻很難到達靶細胞。為了提高對特殊細胞的靶向傳遞效率,我們引入靶向配體到PIC表面。研究內(nèi)容與方法:論文第一部分首次對配體進行修飾,通過不同的化學(xué)合成方法分別合成了膽固醇-聚乙二醇-葉酸或者膽固醇-聚乙二醇-半乳糖配體,葉酸可以靶向性的識別特殊細胞尤其是癌細胞表面過度表達的葉酸受體,半乳糖可以識別腫瘤細胞特別是肝癌細胞表面過度表達的脫唾液酸糖蛋白。配體共聚物可以直接通過物理混合方法被引入到PIC中。結(jié)果和結(jié)論:MALDI-TOF分析成功的合成了膽固醇-聚乙二醇-葉酸或者膽固醇-聚乙二醇-半乳糖共聚物;在粒徑分析方面,靶向配體的引入并沒有明顯的改變PIC的粒徑(粒徑增加少于10 nm);通過細胞攝取以及基因轉(zhuǎn)染實驗得出,當引入5%質(zhì)量比的葉酸共聚物以及20%的半乳糖共聚物時可以明顯的增加細胞攝取率以及基因轉(zhuǎn)染率;共聚焦熒光顯微鏡觀察出5%的葉酸或者10%的半乳糖配體的引入明顯的增加了綠色熒光蛋白表達;細胞毒性實驗表明一定量配體的引入沒有引起明顯的細胞毒性。因此,可以通過靈活多變的方式引入不同的靶向配體共聚物到PIC中,實現(xiàn)不同位點的靶向遞送。聚乙二醇—聚多肽雙親性嵌段聚合物膠束除了可以用作基因傳遞的載體,還可以作為藥物緩控釋的載體。我們知道,藥物緩控釋過程中,藥物與載體的相互作用對于藥物的有效釋放起關(guān)鍵性的作用。研究內(nèi)容與方法:論文第二部分通過開環(huán)聚合的方法制備了聚乙二醇-聚谷氨酸(PEG-PLG),聚乙二醇-聚谷氨酸卞酯(PEG-PBLG)聚多肽膠束聚合物,考察對通過不同的作用結(jié)合抗癌藥物阿霉素(DOX)的兩種膠束的藥物釋放行為進行研究。結(jié)果和結(jié)論:通過動態(tài)光散射表征兩種膠束的粒徑,PEG-PLG/DOX粒徑要大于PEG-PBLG/DOX,原因是前者可通過靜電以及疏水雙重作用結(jié)合更多的藥物,從而使得膠束核要大于后者;通過載藥量比較,相較于PEG-PBLG(DLE最大值為53.5%),PEG-PLG(DLE最大值為61.3%)具有更大的載藥量;體外釋放實驗得出,在不同pH條件下,PEG-PLG/DOX膠束具有一定的pH響應(yīng)性,越低的pH越有利于阿霉素的釋放,在pH 4.0條件下,最大釋藥量超過60%,而PEG-PBLG/DOX僅為40%;細胞毒性實驗表征,單純的聚合物幾乎沒有細胞毒性,當與阿霉素形成膠束后,其細胞活性是以一種劑量-依賴性的方式逐漸降低的,且PEG-PLG/DOX膠束的細胞活性要弱于PEG-PBLG/DOX膠束。通過一系列表征,可以得出通過靜電以及疏水作用結(jié)合藥物的PEG-PLG/DOX膠束,是具有更大載藥量且在一定的pH條件下具有更佳藥物釋放性能的膠束。在分子印跡系統(tǒng)中使用多個模板是分子印跡技術(shù)新的發(fā)展方向,而大分子擁擠是一種有效地促進分子印跡效果的方法。研究內(nèi)容與方法:本文的第三部分以甲基丙烯酸為功能單體,二甲基丙烯酸乙二醇酯為交聯(lián)劑,加入分子擁擠試劑聚苯乙烯的四氫呋喃為致孔劑,制備雙模板分子印跡聚合物,用作藥物的控緩釋材料。結(jié)果和結(jié)論:固定一模板為S-OFX(左旋氧氟沙星),考察其它不同種類,包括:三嗪類、非甾體類、沙星類以及地平類對S-OFX印跡因子的影響。發(fā)現(xiàn)當使用非甾體類S-NAP(左旋萘普生)系列時,雙模板均可取得較高的印跡因子,IFS-OFX=20.1,IFS-NAP=10.9,而各自的單模板印跡整體柱的印跡因子分別為:IFS-OFX=22.4,IFS-NAP=11.9,說明分子擁擠效應(yīng)的存在下,雙模板間對功能單體的競爭并沒有明顯的影響到各自的印跡效果。通過平衡吸附試驗,對比研究了根據(jù)不同S-OFX/S-NAP比例制備的整體柱的吸附性能,表明S-OFX/S-NAP=1/1時具有最大的吸附量,S-OFX的Qmax達到了37.33 mmol/g,S-NAP的也達到了18.70 mmol/g,表明擁擠效應(yīng)下印跡聚合物具有較強的吸附性能,有望應(yīng)用于制備分子印跡聯(lián)合給藥系統(tǒng)。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R943

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