【摘要】：雙氯芬酸鈉是一種非甾體抗炎藥NSAIDs(Non-steroidal anti-inflammatory drugs),具有很好的抗炎、鎮(zhèn)痛及退熱功能,但是存在潛在的消化道、心血管、腎臟及肝臟等疾病的風(fēng)險。金屬藥物是生物無機化學(xué)的重要研究內(nèi)容之一,利用配位化學(xué)的手段,整合有機小分子藥物和金屬離子,發(fā)揮其協(xié)同作用,是藥物設(shè)計的一種重要手段。有研究表明,一些抗炎藥與金屬離子形成配合物后,其抗炎活性得到提高,副作用得到降低。本研究以雙氯芬酸為主配體,含N的小分子為第二配體,合成了 7個配合物并培養(yǎng)了其單晶,利用元素分析、X-射線單晶衍射儀、紅外光譜及紫外可見光譜對其結(jié)構(gòu)進行了表征。結(jié)果表明7個配合物均為單核結(jié)構(gòu),配合物1-3為銅配合物,配合物4-7為鋅配合物。配合物1,[Cu(dicl)2(dap)].H20(dicl=雙氯芬酸,dap=1,3-丙二胺),以雙氯芬酸和1,3-丙二胺為配體,屬于三斜晶系,P-1空間群,主要晶體結(jié)構(gòu)參數(shù) a=8.6297(14),b=14.254(2),c=16.375(3)A,α=1 12.708(4),β=95.733(5),γ=105.806(4)°,V=1739.4(5)A3。配合物 2,[Cu(dicl)2(im)2](dicl=雙氯芬酸,im=imidazole=咪唑),以雙氯芬酸和咪唑為配體,屬于單斜晶系,C2/c空間群,主要晶體結(jié)構(gòu)參數(shù) a=25.815(3),b=7.9833(10),c=21.366(2)A,α=90,β=119.232(3),γ=90°,V=3842.5(8)A3。配合物 3,[Cu(dicl)2(bipy)2](dicl=雙氯芬酸,bipy=2,2'-聯(lián)吡啶),以雙氯芬酸及2,2'-聯(lián)吡啶為配體,屬于單斜晶系,C2/c 空間群,主要晶體結(jié)構(gòu)參數(shù) a=25.0787(17),b=1 1.3779(7),c=27.4385(16)A,α=90,β=98.362(3),γ=90°,V=7746.2(8)A3。配合物4,[Zn(dicl)2(tmeda)2](dicl=雙氯芬酸,tmeda=四甲基乙二胺),以雙氯芬酸及四甲基乙二胺為配體,屬于單斜晶系,C2/c空間群,主要晶體結(jié)構(gòu)參數(shù)a=24.5279(1 1),b=7.3686(3),c=19.8738(8)A,α=90,β=99.343(1),γ =90°,V=3544.3(3)A3。配合物 5,[Zn(dicl)2(phen)](dicl=雙氯芬酸,phen=鄰菲羅啉),以雙氯芬酸及鄰菲羅啉為配體,屬于單斜晶系,C2/c空間群,主要晶體結(jié)構(gòu)參數(shù)a=26.5122(18),b=12.8673(9),c=11.4305(7)A,α=90,β=110.822(2),γ =90°,V=3644.7(4)A3。配合物 6,[Zn(dicl)2(dap)](dicl=雙氯芬酸,dap=1,3-丙二胺),以雙氯芬酸及1,3-丙二胺為配體,屬于三斜晶系,P-1空間群,主要晶體結(jié)構(gòu)參數(shù)a=1 1.0756(5),b= 12.7419(7),c=14.0693(7)A,α=69.065(1),β=78.253(1),γ =65.037(1)°,V=1677.94(15)A3。配合物7,[Zn(dicl)2(bipy)](dicl=雙氯芬酸,bipy=2,2'-聯(lián)吡啶),以雙氯芬酸及 2,2'-聯(lián)吡啶為配體,屬于單斜晶系,C2/c空間群,主要晶體結(jié)構(gòu)參數(shù)a=27.254(3),b=1 1.8771(12),c=1 1.8328(12)A,α=90,β=112.337(3),γ=90°,V=3542.9(6)A3。采用大鼠足趾腫脹法研究了雙氯芬酸鈉及各配合物的抗炎活性。結(jié)果表明,模型組(只致炎未給藥)大鼠足趾腫脹率達到50%左右,陽性組即雙氯芬酸鈉組足趾腫脹率30%左右,7個配合物組足趾腫脹率6%至21%不等,均比模型組和陽性組低,并且差異極顯著。這說明與雙氯芬酸鈉相比,合成的雙氯芬酸配合物具有更強的抗炎活性。以胃潰瘍指數(shù)(Gastric ulcer index)為評價指標,對雙氯芬酸鈉及各配合物的胃副作用進行了研究。正常對照組無潰瘍,雙氯芬酸鈉組潰瘍指數(shù)24.40,配合物潰瘍指數(shù)1.25至11.8不等,均小于雙氯芬酸鈉組,并且差異顯著。這說明與雙氯芬酸鈉相比,雙氯芬酸配合物的胃副作用大大降低。利用冰乙酸致小鼠扭體法,研究了雙氯芬酸鈉及各配合物的鎮(zhèn)痛活性。結(jié)果表明,15min內(nèi)正常組小鼠平均扭體次數(shù)為26.83次。雙氯芬酸鈉組平均扭體次數(shù)為12.00次,各配合物組扭體次數(shù)為8-17次,統(tǒng)計分析表明配合物組與雙氯芬酸鈉組差異不顯著,這說明各配合物的鎮(zhèn)痛效果與陽性對照即雙氯芬酸鈉相當(dāng)。測試了雙氯芬酸鈉及各配合物的抑制脲酶活性,結(jié)果表明配合物1-3有很強的抑制脲酶的活性,配合物4-7在最高測試濃度50μM時,無抑制脲酶活性。利用MTT法測試了雙氯芬酸鈉及各配合物對7種細胞的細胞毒活性,結(jié)果表明,雙氯芬酸鈉在最高測試濃度50μM時對受試癌細胞均無細胞毒活性,7個配合物分別對7種受試癌細胞表現(xiàn)出不同的細胞毒活性。對所得7個配合物的抑制細胞增殖機制進行了初步探討,結(jié)果表明7個配合物能不同程度的誘導(dǎo)肝癌細胞HepG2凋亡。利用LPS誘導(dǎo)Raw264.7巨噬細胞建立細胞炎癥模型,對所得7個配合物的抗炎機制進行了初步探討,結(jié)果表明7個配合物均能顯著降低巨噬細胞產(chǎn)炎癥有關(guān)酶環(huán)加氧酶2(COX-2)及炎癥因子前列腺素E2(PGE2)、一氧化氮(NO)、白細胞介素6(IL-6)、白細胞介素10(IL-10)的含量。各配合物均與BSA及HSA形成二元復(fù)合物,與BSA及HSA的結(jié)合位點數(shù)均大于雙氯芬酸鈉與BSA及HSA的結(jié)合位點數(shù),說明配合物與血清蛋白結(jié)合良好。具有咪唑和聯(lián)吡啶這樣的平面型小分子配體的配合物2、3和7與血清蛋白的結(jié)合常數(shù)為105數(shù)量級,比其他配合物的與血清蛋白的結(jié)合常數(shù)高出一個數(shù)量級。各配合物與DNA相互作用研究表明,雙氯芬酸鈉和配合物1、2、3、4、6和7的與小牛胸腺DNA不是以嵌入方式結(jié)合的,配合物5很可能是以嵌入方式與小牛胸腺DNA結(jié)合�？傊�,通過我們的研究,得到了具有良好的抗炎、鎮(zhèn)痛及較小的胃副作用的配合物,部分配合物還具有抗腫瘤、抑制脲酶活性,提高了雙氯芬酸的有效性和安全行,拓展了其應(yīng)用范圍。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：南京大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R914
【相似文獻】
相關(guān)期刊論文 前10條
1 安生花,張玉英,朱金蓮;雙氯芬酸致胃穿孔2例[J];新醫(yī)學(xué);2002年02期
2 呂愛琴,張德玉,劉洋,王栓保;雙氯芬酸治療腰源性腹痛140例[J];藥學(xué)實踐雜志;2003年02期
3 安曉冷,李靜;頸部涂抹雙氯芬酸乳膠劑輔助治療急性咽部感染60例[J];中國藥業(yè);2003年10期
4 張倫;雙氯芬酸市場淺析[J];中國藥房;2004年07期
5 張玉;王凱平;袁東鋒;戴立泉;;雙氯芬酸鋅的結(jié)構(gòu)鑒定[J];中國藥師;2006年03期
6 楊寶峰;韓永龍;李麗輝;;73例雙氯芬酸致不良反應(yīng)分析[J];中國傷殘醫(yī)學(xué);2008年04期
7 韓驊;李志學(xué);;給全髖置換術(shù)病人使用雙氯芬酸對術(shù)中止血的影響[J];國外醫(yī)學(xué).麻醉學(xué)與復(fù)蘇分冊;1993年04期
8 郭濤,牟平,丁立新,遲衛(wèi)國;雙氯芬酸賴氨酸鹽的研制[J];中國藥學(xué)雜志;1996年07期
9 張先洲，李國英，顏玉蓮，肖岳翔;雙氯芬酸凝膠的一階導(dǎo)數(shù)分光光度測定[J];中國醫(yī)藥工業(yè)雜志;1996年03期
10 張先洲,潘細貴,羅順德,蔡鴻生;雙氯芬酸凝膠的穩(wěn)定性研究[J];廣東藥學(xué)院學(xué)報;1997年01期
相關(guān)會議論文 前7條
1 張楠;劉國光;汪應(yīng)靈;王剛;;不同形態(tài)N對雙氯芬酸降解的影響[A];第六屆全國環(huán)境化學(xué)大會暨環(huán)境科學(xué)儀器與分析儀器展覽會摘要集[C];2011年
2 王璐;熊振湖;;多壁碳納米管對水中雙氯芬酸的吸附及其熱力學(xué)、動力學(xué)研究[A];2010中國環(huán)境科學(xué)學(xué)會學(xué)術(shù)年會論文集(第三卷)[C];2010年
3 李健;吳科穎;田磊;李紅葉;陳禮勤;;具有高同位素純度的氘標記的雙氯芬酸的合成[A];中國化學(xué)會第26屆學(xué)術(shù)年會有機化學(xué)分會場論文集[C];2008年
4 張爍;呂賓;俞蕾敏;吳偉鋒;孟立娜;;米索前列醇、甲硝唑?qū)Χ唐谛┝侩p氯芬酸所致小腸黏膜物理屏障損傷的保護作用[A];中華醫(yī)學(xué)會第七次全國消化病學(xué)術(shù)會議論文匯編（下冊）[C];2007年
5 胥方元;何成松;楊大鑒;;雙氯芬酸乳膠劑耦合超聲治療老年人網(wǎng)球肘30例[A];第九屆全國軟組織疼痛學(xué)術(shù)會議暨首屆中華醫(yī)學(xué)會疼痛學(xué)會軟組織疼痛年會論文匯編[C];2004年
6 張爍;俞蕾敏;吳煒峰;呂賓;;小劑量雙氯芬酸對大鼠腸粘膜機械屏障急性及亞急性損傷的形態(tài)學(xué)研究[A];浙江省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會消化專業(yè)第八次學(xué)術(shù)年會暨省中西醫(yī)結(jié)合消化系疾病新進展學(xué)習(xí)班論文匯編[C];2007年
7 俞蕾敏;張爍;吳偉鋒;呂賓;;小劑量雙氯芬酸對大鼠腸粘膜機械屏障急性及亞急性損傷的形態(tài)學(xué)研究[A];2007年浙江省消化系疾病學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2007年
相關(guān)重要報紙文章 前7條
1 蘇懷德;雙氯芬酸的使用[N];中國醫(yī)藥報;2001年
2 張倫;雙引擎驅(qū)動雙氯芬酸后市攀高[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2004年
3 胡德榮;雙氯芬酸類解熱鎮(zhèn)痛藥創(chuàng)新工藝[N];健康報;2008年
4 張倫;雙氯芬酸產(chǎn)能擴張邁大步[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2014年
5 張倫;雙氯芬酸雄踞NSAIDs市場首位[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2014年
6 本報特約撰稿人 蔡德山;三大“掌門”表情不一[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2007年
7 本報特約撰稿人 蔡德山;雛鳳清于老鳳聲[N];醫(yī)藥經(jīng)濟報;2003年
相關(guān)博士學(xué)位論文 前4條
1 謝水林;應(yīng)用人擬化TgCYP3A4/hPXR雙轉(zhuǎn)基因小鼠研究雙氯芬酸的肝臟毒性機制[D];華南理工大學(xué);2015年
2 汪應(yīng)靈;雙氯芬酸在二氧化氯、高鐵酸鹽作用下的降解機制、產(chǎn)物及毒性研究[D];河南師范大學(xué);2015年
3 盛桂華;非甾體抗炎藥雙氯芬酸配合物的合成、結(jié)構(gòu)表征及其生物活性研究[D];南京大學(xué);2015年
4 張楠;雙氯芬酸在水環(huán)境中光解行為的研究[D];河南師范大學(xué);2012年
相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條
1 張元聲;雙氯芬酸衍生物及其脂肪乳劑的研究[D];福建中醫(yī)藥大學(xué);2015年
2 劉玉亭;雙氯芬酸對煙草BY-2細胞呼吸代謝及其線粒體功能的影響[D];山東農(nóng)業(yè)大學(xué);2015年
3 楊夢麗;厭氧錳礦反應(yīng)柱對水環(huán)境中典型PPCPs的去除效果和機理研究[D];重慶大學(xué);2016年
4 劉宇;雙氯芬酸烷醇胺鹽制備及其經(jīng)皮吸收貼劑的研究[D];沈陽藥科大學(xué);2006年
5 王興宇;雙氯芬酸鹽、雙氯芬酸衍生物的合成工藝及生物活性研究[D];吉林大學(xué);2015年
6 吳乃昕;測定自來水中雙氯芬酸的免疫分析新方法研究[D];上海交通大學(xué);2013年
7 徐鳳林;水生植物對雙氯芬酸的去除效率及機理研究[D];重慶大學(xué);2012年
8 王惠英;介質(zhì)阻擋放電等離子體對水中雙氯芬酸的去除研究[D];南京大學(xué);2011年
9 訾靜;CYP2C9基因多態(tài)性對雙氯芬酸代謝以及藥物抑制性相互作用的影響[D];西北大學(xué);2010年
10 楊香麗;雙氯芬酸對卵巢癌鉑類耐藥細胞COC1/DDP化療敏感性的影響[D];鄭州大學(xué);2014年
，
本文編號：
2271821
