發(fā)布時間：2018-09-05 19:11

【摘要】：細胞是維持機體正常生命活動的基本單元,通過鑲嵌于細胞膜上的通道蛋白與外界進行物質(zhì)交換。一旦細胞膜上的通道蛋白發(fā)生結構或功能異常,將會導致一系列疾病,統(tǒng)稱為“離子通道病”。因此,如果能夠找到一類化合物替換功能失調(diào)的通道蛋白,恢復其離子跨膜轉(zhuǎn)運功能,則可發(fā)展成為治療藥物。目前報道的陰離子轉(zhuǎn)運體主要分為兩類:具有陰離子跨膜轉(zhuǎn)運作用的天然產(chǎn)物和人工合成的小分子陰離子轉(zhuǎn)運體。近年來,研究人員利用膽酸、方酰胺、多酰胺、杯芳烴和(硫)脲等設計合成了各種具有較強陰離子跨膜轉(zhuǎn)運活性的有機小分子化合物。苯并咪唑因具有分子量小、易于合成、較好的生物相容性以及能夠通過氫鍵與陰離子結合等優(yōu)點,成為一個構筑人工小分子陰離子轉(zhuǎn)運體的備受關注的結構模塊。但是,目前報道的苯并咪唑類化合物的離子跨膜轉(zhuǎn)運活性較低。為了提高苯并咪唑類化合物的離子跨膜轉(zhuǎn)運活性,本文設計合成了兩類化合物。第一系列化合物是1,3-雙(2-苯并咪唑基)苯1及其苯并咪唑甲基化物2、對位異構體3、鄰位異構體4和單苯并咪唑衍生物5。化合物1和3-5通過鄰苯二胺分別與不同位置取代的苯二甲酸和苯甲酸縮合得到,而化合物2則通過化合物1的甲基化得到。第二系列化合物是在化合物1的基礎上,引入甲基和硝基等不同電性的取代基得到的衍生物6-11。該類化合物是由4位不同基團取代的鄰苯二胺與間苯二甲酸或間苯二甲醛縮合得到�；衔�1-11的結構經(jīng)過ESI-MS,HR-ESI-MS,1H NMR 和 13C NMR 表征。以卵磷脂(EYPC)脂質(zhì)體為模型,用熒光分光光譜法詳細研究了化合物1-11的陰離子跨膜轉(zhuǎn)運活性。結果表明,化合物1和化合物6-11均具有較好的陰離子跨膜轉(zhuǎn)運活性;轉(zhuǎn)運機制為Cl-/NO3-逆向轉(zhuǎn)運,并伴隨少量Cl-/H+同向轉(zhuǎn)運。而化合物2-5基本不具有陰離子跨膜轉(zhuǎn)運活性。另外,化合物1和化合物6-11均以運載體形式發(fā)揮離子跨膜轉(zhuǎn)運作用。對第二系列化合物,吸電基團取代的化合物6-10的離子跨膜轉(zhuǎn)運活性顯著高于甲基取代物11。特別是硝基取代的化合物10,其活性是化合物1的789倍。初步構效關系研究表明,苯并咪唑單元N-H結構是化合物1發(fā)揮離子跨膜轉(zhuǎn)運作用的核心結構;只有當兩個苯并咪唑單元位于苯環(huán)的間位時,才具有最好的陰離子跨膜轉(zhuǎn)運活性;在苯并咪唑單元上引入吸電子基團可顯著提高化合物的離子跨膜轉(zhuǎn)運活性。這些初步構效關系,可望為今后基于1,3-雙(2-苯并咪唑基)苯的高效陰離子轉(zhuǎn)運體的合理設計提供一定的參考。
[Abstract]:The cell is the basic unit to maintain the normal life activity of the body. It is exchanged with the outside world by the channel protein embedded in the cell membrane. Once the channel protein on the cell membrane is abnormal in structure or function, it will lead to a series of diseases, collectively known as "ion channel disease." Therefore, if a class of compounds can be found to replace dysfunctional channel proteins and recover their ion transmembrane transport function, they can be developed as therapeutic drugs. The reported anionic transporters are mainly divided into two categories: natural products with anion transmembrane transport and synthetic small molecular anion transporters. In recent years, a variety of organic small molecules with strong anionic transmembrane transport activity have been synthesized by using cholic acid, formamide, polyamide, calixarene and (thiourea). Because of its small molecular weight, easy synthesis, good biocompatibility and the ability to combine with anions through hydrogen bonds, benzimidazole has become a concerned structural module for the construction of artificial small molecular anionic transporters. However, the ion transmembrane transport activity of benzimidazole compounds reported at present is relatively low. In order to improve the ion transmembrane transport activity of benzimidazole compounds, two kinds of compounds were designed and synthesized. The first series of compounds are 1: 3- bis (2-benzimidazolyl) benzene 1 and its methylates 2, para-isomer 3, o-isomer 4 and monobenzimidazole derivative 5. Compounds 1 and 3-5 were obtained by condensation of o-phenylenediamine with substituted phthalic acid and benzoic acid respectively, while compound 2 was obtained by methylation of compound 1. On the basis of compound 1, the second series of compounds were obtained by introducing different electrical substituents such as methyl and nitro groups. This kind of compound is obtained by condensation of 4 different groups of o-phenylenediamine with isophthalic acid or isophthalic acid. The structure of compound 1-11 was characterized by ESI-MS,HR-ESI-MS,1H NMR and 13C NMR. The anion transmembrane transport activity of compound 1-11 was studied by fluorescence spectrophotometry using lecithin (EYPC) liposome as a model. The results showed that both compound 1 and compound 6-11 had good anion transmembrane transport activity, and the mechanism of transport was reverse transport of Cl-/NO3- with a small amount of Cl-/H in the same direction. However, compound 2-5 had little anion transmembrane transport activity. In addition, compounds 1 and 6-11 both play a transmembrane transport role in the form of carriers. For the second series of compounds, the ion transport activity of 6-10 was significantly higher than that of methyl substituted compounds. In particular, the activity of nitro-substituted compound 10 is 789 times that of compound 1. The preliminary study of structure-activity relationship shows that N-H structure of benzimidazole unit is the core structure of compound 1 for ion transmembrane transport, and only when two benzimidazole units are located in the intermediate position of the benzene ring, the best anion transmembrane transport activity can be obtained. The introduction of electron-absorbing groups into benzimidazole unit can significantly improve the ion transmembrane transport activity of the compounds. These preliminary structure-activity relationships are expected to provide a reference for the rational design of the efficient anion transporters based on 1 ~ 3- bis (2-benzimidazolyl) benzene in the future.
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2017
【分類號】：R914

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本文編號：2225206