發(fā)布時(shí)間：2016-12-07 13:23

  本文關(guān)鍵詞：潰瘍性結(jié)腸炎大鼠肺損傷細(xì)胞凋亡機(jī)制及中藥單體干預(yù)作用機(jī)制研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《南開大學(xué)》 2013年

結(jié)腸癌候選糖蛋白生物標(biāo)志物的鑒定及驗(yàn)證和新型娃兒藤堿衍生物NK-007在腸炎模型中的作用及機(jī)制探討

李陽光  

【摘要】：結(jié)腸癌是一個(gè)重要的世界性的公共衛(wèi)生問題,新的腫瘤生物標(biāo)志物將有助于提高結(jié)腸癌病人在疾病的早期發(fā)現(xiàn)、預(yù)后或監(jiān)視。本研究主要是評(píng)估結(jié)腸癌患者組織的糖蛋白質(zhì)譜,以期發(fā)現(xiàn)潛在的糖蛋白生物標(biāo)志物。我們首先使用凝集素芯片比較結(jié)腸癌組織和對(duì)應(yīng)的正常組織蛋白之間糖鏈表達(dá)譜。結(jié)果表明與正常組織相比,結(jié)腸癌組織中有著廣泛的糖基化的表達(dá),并且糖基化的強(qiáng)度較高。為了驗(yàn)證芯片的結(jié)果,我們使用了凝集素組織化學(xué)的方法。我們的結(jié)果發(fā)現(xiàn)馬鈴薯凝集素(STL)所結(jié)合的N-乙酰氨基葡萄糖(GlcNAc)的水平在結(jié)腸癌中升高,這與凝集素芯片的結(jié)果一致。為了進(jìn)一步探究N-乙酰氨基葡萄糖所結(jié)合的糖蛋白究竟是何種,我們首先使用凝集素親和的方法,利用磁珠為載體分離富集能與凝集素STL特異性結(jié)合的糖蛋白/糖肽,洗脫后用于液相色譜和質(zhì)譜進(jìn)行蛋白的分析和鑒定。通過蛋白質(zhì)組學(xué)定量分析,我們確定了72個(gè)具有高可信度的蛋白質(zhì)。這些蛋白質(zhì)當(dāng)中,有17個(gè)特異性的在結(jié)腸癌組織中檢測(cè)到,14個(gè)蛋白在腫瘤組織中顯著上調(diào)。隨后,我們選取兩個(gè)僅在癌組織中表達(dá)或在癌組織中上調(diào)的蛋白進(jìn)行進(jìn)一步的驗(yàn)證,它們分別為Annexin A1和HSP90β。首先我們通過免疫沉淀加上凝集素印跡的方法用于驗(yàn)證Annexin A1和HSP90β是否是N-乙酰氨基葡萄糖化的,以及它們的糖基化水平在結(jié)腸癌和癌旁組織中的表達(dá)情況。我們的結(jié)果證實(shí)這兩個(gè)蛋白都是N-乙酰氨基葡萄糖化的,并且糖基化的水平在結(jié)腸癌組織中有著較高的表達(dá),這與質(zhì)譜的結(jié)果一致。隨后我們利用免疫印跡和免疫組化的方法進(jìn)一步確定Annexin A1和HSP90β其本身在結(jié)腸癌和癌旁的表達(dá)情況。結(jié)果顯示與正常組織相比,Annexin A1和HSP90β自身的蛋白表達(dá)水平在結(jié)腸癌中也較高。我們的結(jié)論是,Annexin A1和HSP90β其自身的蛋白表達(dá)水平以及N-乙酰氨基葡萄糖化的水平在結(jié)腸癌中都有著過高的表達(dá),其腫瘤特異性的糖鏈模式可以作為區(qū)分結(jié)腸癌癌癥患者與健康人的候選生物標(biāo)志物。 腸炎相關(guān)癌癥(CAC)是結(jié)腸癌的一種類型,在臨床檢測(cè)時(shí)伴有炎癥性腸病(IBD)。研究表明IBD是誘發(fā)CAC的因素之一,能夠有效地預(yù)防和治療IBD成為預(yù)防腸癌的有效手段之一。在這項(xiàng)研究中,我們合成(±)-tylophorine malate (NK-007), tylophorine (DCB3503)衍生物,并探討了它在葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型和乙酸誘導(dǎo)腸炎模型中的體內(nèi)抗炎效果。根據(jù)疾病活動(dòng)指數(shù)(DAD和大體腸損傷程度參數(shù),結(jié)果顯示NK-007可以顯著抑制腸炎。為了探討NK-007的作用機(jī)制,我們研究了NK-007對(duì)由LPS刺激的小鼠骨髓來源的細(xì)胞以及單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞株RAW264.7中腫瘤壞死因子-α產(chǎn)生的影響。對(duì)于這兩種類型的天然免疫細(xì)胞,NK-007表現(xiàn)出有效的抑制TNF-α的效果,另外還降低了IL-12在BMDCs中的表達(dá)。此外,NK-007處理的Raw264.7細(xì)胞還可以降低NF-κB的磷酸化,這有可能解釋了NK-007在實(shí)驗(yàn)性腸炎中的保護(hù)性免疫調(diào)節(jié)作用。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：南開大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R735.35
【目錄】：

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本文編號(hào)：207301