本文選題：吲哚 + 微管蛋白聚合抑制劑　； 參考：《南京大學》2016年碩士論文

【摘要】：微管作為紡錘體的重要組成部分,在細胞有絲分裂中扮演著重要的角色。在腫瘤細胞中某些與微管相關的蛋白表達異常,使其有絲分裂過程頻繁且細胞周期變短,細胞增殖迅速。由此可見,微管蛋白在腫瘤細胞中起到了很大的作用,若破壞微管的動態(tài)循環(huán),使得紡錘體形成受阻,腫瘤細胞有絲分裂過程中斷且細胞周期受到阻滯,從而可以誘導腫瘤細胞的凋亡,達到抗腫瘤的目的。因此微管蛋白作為一個重要的靶點,越來越受到藥學家們的關注,而且微管蛋白抑制劑已經(jīng)成為臨床治療有效的抗腫瘤藥物。吲哚類似物是一類含有苯并五元雜環(huán)結構的化合物,在對其進行大量的藥物研發(fā)和生物活性研究中已證實具有抗腫瘤、抗菌抗病毒、止吐、降血壓、抗炎抗抑郁等多種生物活性,因而吲哚類化合物在藥物研究中受到廣泛關注。在抗腫瘤作用機制研究中發(fā)現(xiàn),吲哚類衍生物通過抑制或促進微管蛋白的聚合,干擾細胞的有絲分裂過程,從而達到抗腫瘤目的,并且某些化合物可通過抑制腫瘤調(diào)控激酶的活性而起到抗腫瘤效果。據(jù)研究磺胺類藥物除具有廣譜的抗菌活性,在抗腫瘤方面表現(xiàn)較好的生物活性。目前,部分磺胺類化合物作為治療直腸癌、乳腺癌等的抗癌藥物已經(jīng)進入臨床腫瘤治療的研究中。哌嗪是分子結構中含有兩個氮原子的六元雜環(huán),為很多藥物的重要組成部分。研究表明,作為增效基團,哌嗪骨架的引入可以使藥物的藥代動力學性質(zhì)得到改善,并且能提高藥物的生物活性及其水溶性。大部分的哌嗪類藥物具有起效快、毒性低、副反應小等特點,可用于抗菌、抗氧化、抑制心血管、抗腫瘤等疾病。同時,哌嗪類化合物以其突出的生物活性而在作為抗腫瘤藥物的研究中越來越受關注。本論文基于吲哚類、磺胺類及哌嗪類化合物的活性優(yōu)勢,設計、合成了一系列含磺胺哌嗪骨架的吲哚類衍生物作為抗腫瘤藥物。我們運用Discovery Studio分子模擬對接軟件對批量的含磺胺哌嗪骨架的吲哚衍生物進行篩選。從中我們篩選并且成功合成了24個目標化合物(7-30),所有的化合物結構都通過1H-NMR、13C-NMR、MS、單晶衍射等現(xiàn)代分析手段進行表征。我們對其生物活性進行了評價,通過細胞增殖抑制實驗進行初篩,實驗表明大部分的化合物具有良好的抑制活性,其中化合物18對HepG2、Hela、A549和MCF-7的增殖抑制活性最強,IC50值分別為0.49、0.24、0.35和0.59μM,優(yōu)于對照藥物秋水仙堿,顯示了較好的抗腫瘤活性。并且對正常細胞腎上皮細胞293T進行了增殖抑制測試,得到CC50值。結果顯示化合物的細胞毒性普遍較小,低于陽性對照藥—秋水仙堿的CC50值。同時,體外微管蛋白聚合抑制實驗的結果顯示化合物18對微管蛋白聚合抑制效果最好,其IC50為1.82μM,優(yōu)于對照藥—秋水仙堿的抑制率。進一步細胞凋亡與周期實驗顯示化合物18能有效的誘導Hela細胞凋亡誘導并能夠將細胞周期阻滯在G2/M期并且呈現(xiàn)劑量與時間的依賴性。免疫熒光實驗證實化合物18可作用于微管蛋白并抑制其聚合。此外,用DS軟件進行分子對接模擬的結果顯示,化合物18和微管蛋白通過1個氫鍵和眾多的分子間作用力結合,表現(xiàn)出最好的親和性,這也在分子結構機制上為生物活性結果提供了一定的支持。
[Abstract]:Microtubule, as an important component of the spindle, plays an important role in cell mitosis. In the tumor cells, some proteins associated with microtubules are abnormal, which make the mitosis process frequent and the cell cycle shorten and the cell proliferation is rapid. Thus, microtubule egg white plays a great role in the tumor cells. The dynamic cycle of bad microtubules causes the formation of the spindle to be blocked, the cell mitosis is interrupted and the cell cycle is blocked, which can induce the apoptosis of the tumor cells and achieve the purpose of anti-tumor. Therefore, microtubulin, as an important target, has attracted more and more attention from pharmacists and microtubulin inhibitors already. It is an effective antitumor drug for clinical treatment. Indole analogues are a class of compounds containing five membered heterocyclic heterocyclic structures, which have been proved to have many biological activities, such as antitumor, antiviral, antiemetic, antiemetic, anti inflammatory and antidepressant, and indole compounds in drugs. In the study of the anti-tumor mechanism, it is found that indole derivatives interfere with the mitosis process of cells by inhibiting or promoting the polymerization of microtubule proteins, thus achieving anti-tumor purposes, and some compounds can inhibit tumor effects by inhibiting the activity of tumor regulated kinases. At present, some of the sulfonamides have entered the research of clinical cancer treatment as the treatment of rectal cancer and breast cancer. Piperazine is a six membered heterocyclic ring containing two nitrogen sources in the molecular structure, which is an important component of many drugs. Part. As a synergist, the introduction of piperazine framework can improve the pharmacokinetic properties of the drug and improve the bioactivity and water solubility of the drug. Most piperazine drugs have the characteristics of rapid onset, low toxicity and minor side effects, which can be used for antiseptic, antioxidation, cardiovascular, anti-tumor and other diseases. At the same time, piperazine compounds are becoming more and more concerned in the study of antitumor drugs with their prominent biological activities. Based on the active advantages of indoles, sulfonamides and piperazine compounds, a series of indole derivatives containing sulfamethazine skeleton are designed and synthesized as antitumor drugs. We use Discovery Studio We screened and screened 24 target compounds (7-30), and all the compounds were characterized by modern analytical methods such as 1H-NMR, 13C-NMR, MS, and single crystal diffraction. Preliminary screening of cell proliferation inhibition experiments showed that most of the compounds had good inhibitory activity, of which compound 18 had the strongest inhibitory activity on HepG2, Hela, A549 and MCF-7, IC50 was 0.49,0.24,0.35 and 0.59 M respectively, superior to the control drug colchicine, and showed good antitumor activity. The proliferation inhibition test and CC50 value were obtained in the epithelial cell 293T. The results showed that the cytotoxicity of the compound was generally small and lower than the CC50 value of the positive control drug colchicine. At the same time, the results of microtubule polymerization inhibition experiment in vitro showed that compound 18 had the best inhibition effect on microtubulin polymerization, and its IC50 was 1.82 mu M, superior to the control drug. The inhibition rate of colchicine. Further cell apoptosis and cycle experiments showed that compound 18 could induce apoptosis induction of Hela cells effectively and could block cell cycle in G2/M phase and show dependence on dose and time. The results of the row molecular docking simulation show that the combination of compound 18 and microtubulin through the combination of 1 hydrogen bonds and numerous intermolecular forces shows the best affinity, which provides a certain support for the biological activity results on the molecular structure.
【學位授予單位】：南京大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R91

【相似文獻】

相關期刊論文 前10條

1 沈紹華;葉欣;顧龍君;;微管蛋白與多藥耐藥[J];國際腫瘤學雜志;2006年02期

2 賈晶;喬春霞;趙秀蘭;;茶多酚對氧化型低密度脂蛋白損傷后內(nèi)皮細胞微管蛋白的影響[J];衛(wèi)生研究;2007年01期

3 譚小寧;金芳;李志超;羅志勇;;靶向微管抗腫瘤藥物研究進展[J];生命科學研究;2013年01期

4 李占榮,劉志林,孫潤華,韓銳,尹明標,葉群瑞;微管蛋白的分離鑒定及其在抗癌藥物篩選中的應用[J];藥學學報;1986年09期

5 歷俊華 ,萬虹 ,王忠誠;免疫熒光染色檢測不同組織細胞微管蛋白-β的表達[J];首都醫(yī)科大學學報;2004年01期

6 韓俊;王小凡;姚海蘭;高晨;李鋒;張寶云;姜慧英;董小平;;PRP可抑制TAU介導的體外微管形成作用(英文)[J];Neuroscience Bulletin;2005年06期

7 汪成進;段成才;胡文浩;;非秋水仙堿、長春堿類微管蛋白阻聚劑的研究進展[J];中國藥學雜志;2013年01期

8 江明恃,趙維勤,孫立群,徐科;對蝦神經(jīng)系統(tǒng)中微管蛋白的生化和免疫熒光鑒定[J];生理學報;1987年02期

9 陳寶衛(wèi)，楊曉達，王夔;釩酸根和釩氧離子與微管蛋白作用[J];北京醫(yī)科大學學報;1996年03期

10 李永明,John D.Broome,李春梅;砷作用于微管蛋白引起白血病粒細胞凋亡[J];國外醫(yī)學(中醫(yī)中藥分冊);2000年06期

相關會議論文 前10條

1 李春雷;卿晨;;Flazin衍生物—LF156對微管蛋白聚合—解聚動力學的影響[A];2007醫(yī)學前沿論壇暨第十屆全國腫瘤藥理與化療學術會議論文集[C];2007年

2 龍亞秋;薛丁;劉祖龍;周足宇;俞強;余龍;;具有體內(nèi)抗腫瘤活性的新型微管蛋白聚合抑制劑:發(fā)現(xiàn)、結構優(yōu)化及機理研究[A];中國化學會第28屆學術年會第3分會場摘要集[C];2012年

3 任萱;林莉萍;Pui-kai Li;丁健;;Compound 8抗新生血管生成的作用及機制研究[A];2007醫(yī)學前沿論壇暨第十屆全國腫瘤藥理與化療學術會議論文集[C];2007年

4 劉慧泉;安琳;王晨芳;許金榮;;真菌類微管蛋白超家族(tubulin-like superfamily)的進化分析[A];中國植物病理學會2012年學術年會論文集[C];2012年

5 劉坤;董縉;孫菁;何書英;徐云根;;來那度胺及其氨基糖偶聯(lián)物的合成與生物活性研究[A];2012長三角藥物化學研討會論文集[C];2012年

6 劉翎;劉宗英;李卓榮;;作用于秋水仙堿結合位點的微管蛋白抑制劑研究進展[A];2011年中國藥學大會暨第11屆中國藥師周論文集[C];2011年

7 蔡于琛;鄒永;葉燕麗;冼勵堅;;微管蛋白聚合抑制劑M410抗腫瘤活性研究[A];2007醫(yī)學前沿論壇暨第十屆全國腫瘤藥理與化療學術會議論文集[C];2007年

8 孫啟明;吳茂江;林莉萍;楊春皓;丁健;;抗腫瘤藥CA4衍生物的藥效評價及機理研究[A];2007醫(yī)學前沿論壇暨第十屆全國腫瘤藥理與化療學術會議論文集[C];2007年

9 蘇丹;馬勝林;Herbert Yu;;β-微管蛋白Ⅲ mRNA表達與紫杉醇療效無相關性[A];2009醫(yī)學前沿論壇暨第十一屆全國腫瘤藥理與化療學術會議論文集[C];2009年

10 鮑衛(wèi)超;劉群;;堆型艾美耳球蟲(Eimeria acervulina)北京株α-微管蛋白基因的克隆和表達[A];中國畜牧獸醫(yī)學會2004學術年會暨第五屆全國畜牧獸醫(yī)青年科技工作者學術研討會論文集（下冊）[C];2004年

相關重要報紙文章 前1條

1 常麗君;模擬生物生長的蛋白質(zhì)電路獲專利[N];科技日報;2011年

相關博士學位論文 前10條

1 席菁樂;新型微管蛋白抑制劑的研發(fā)和抗腫瘤機制研究[D];南方醫(yī)科大學;2013年

2 尹云厚;中藥復方制劑對缺氧大鼠微管蛋白和驅動蛋白表達影響的研究[D];中國人民解放軍軍需大學;2003年

3 王躍明;N-（2，6-二甲氧基吡啶-3-取代）-9-甲基咔唑-3-磺酰胺（IG-105）作為全新小分子微管蛋白配體藥物的抗腫瘤作用，特點及分子機制[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學;2008年

4 胡炯宇;缺氧通過MAP4和Op18調(diào)控細胞微管結構的作用及其機制研究[D];第三軍醫(yī)大學;2010年

5 吳小妹;微管蛋白在顳葉癲vN模型突觸后致密物中的表達及其意義研究[D];中南大學;2009年

6 李耀武;基于微管蛋白小分子抗腫瘤藥物的設計與合成研究[D];第二軍醫(yī)大學;2008年

7 李建農(nóng);新型微管蛋白配體3-溴代丙酰胺苯甲酰脲（JIMB01）的抗腫瘤作用與分子機理[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學;2003年

8 懷娟;大鼠TRPV4與膜聯(lián)蛋白A2及微管蛋白β5相互作用研究[D];山東大學;2012年

9 曾紅;腹毛目纖毛蟲皮層微管類細胞骨架及微管蛋白的研究[D];華東師范大學;2006年

10 王朝云;利用RNAi干擾PrP及其突變體的研究[D];中國疾病預防控制中心;2011年

相關碩士學位論文 前10條

1 趙宇宏;氟對小鼠海馬微管蛋白Tubulin表達的影響[D];山西農(nóng)業(yè)大學;2015年

2 劉晏娜;新型茚并吡唑類微管蛋白抑制劑的設計、合成及活性研究[D];山東大學;2015年

3 蘭紹安;西妥昔單抗偶聯(lián)微管蛋白抑制劑治療人肺癌的動物實驗研究[D];南昌大學醫(yī)學院;2015年

4 孫赫陽;結直腸癌中γ-突觸核蛋白、β-微管蛋白Ⅲ、微管相關蛋白2和β-微管蛋白的表達及臨床意義[D];遼寧醫(yī)學院;2015年

5 陳子豪;藤倉鐮孢菌對多菌靈抗藥性分子機制及檢測方法研究[D];南京農(nóng)業(yè)大學;2014年

6 湯丹潔;一類含磺胺哌嗪骨架的吲哚類衍生物作為微管蛋白聚合抑制劑的設計、合成及生物活性評價[D];南京大學;2016年

7 吳曉敏;分子動力學研究微管蛋白及其活性肽段的構象和穩(wěn)定性[D];東北林業(yè)大學;2008年

8 周瑞敏;α-synuclein與微管蛋白相互作用及其對微管形成影響的初步研究[D];中國疾病預防控制中心;2009年

9 林紅梅;β微管蛋白在癲癇患者腦脊液及血清中的改變[D];重慶醫(yī)科大學;2012年

10 李明蘭;βⅢ-微管蛋白在耐藥性卵巢癌中的表達及其臨床價值的探討[D];蘭州大學;2009年

，

本文編號：2062852