本文選題：阿塞那平 + 奧氮平��； 參考：《揚州大學》2014年碩士論文

【摘要】：在常用的幾種抗精神病藥物中,奧氮平和利培酮在條件性回避模型和苯環(huán)己哌啶誘導的活動亢進模型(兩種典型的抗精神病藥物模型)中產生敏感性效應而氯氮平產生耐受性。阿塞那平(Asenapine)是一種用于治療精神分裂癥以及躁狂癥的非典型抗精神病藥物,它和其他非典型抗精神病藥物有共同的受體。但尚不清楚阿塞那平是否能產生敏感性或耐受性,也不清楚它產生的這種效應能否作用于其他非典型抗精神病藥物(即交叉作用)。在本研究中,我們在條件性回避反應模型中或苯環(huán)己哌(3.20mg/kg)誘導的活動亢進模型中對成年SD大鼠反復注射阿塞那平(0.05,0.10及0.20mg/kg)5天,間隔兩天后給所有老鼠注射一個相同劑量的阿塞那平(0.10mg/kg),之后間隔兩天所有老鼠注射一個相同劑量的奧氮平(0.50mg/kg),然后再次間隔兩天后注射氯氮平(2.50mg/kg),在前5天的藥物使用階段(誘導階段),阿塞那平能有效的抑制回避反應及苯環(huán)己哌啶誘導的活動亢進,這種抑制呈劑量依賴性關系。在阿塞那平和奧氮平表達階段,藥物組比對照組呈現(xiàn)更低的回避反應及活動亢進(敏感性)。在苯環(huán)己哌啶模型中也發(fā)現(xiàn)了氯氮平的敏感效應。這些發(fā)現(xiàn)表明阿塞那平能夠產生敏感性效應,而且這種效應能和奧氮平和氯氮平產生交叉敏感性,但氯氮平的交叉效應略差。由于在這兩種模型中相比于氯氮平阿塞那平更類似于奧氮平的作用,因此我們推測,阿塞那平在治療作用和副作用方面相比于氯氮平更類似于奧氮平。 在發(fā)現(xiàn)阿塞那平可以在成年大鼠產生較長時間的敏感性作用之后。我們又研究了阿塞那平在青春期發(fā)育期間的敏感性以及當這些大鼠成年后與抗精神病藥物作用相關的3種蛋白(即腦源性神經營養(yǎng)因子、多巴胺D2受體和AFosB)的改變。青春期SD大鼠(出生后43-48天)首次接受阿塞那平(0.05,0.10,0.20mg/kg)并在條件性回避模型或及苯環(huán)己哌啶(2.00mg/kg)誘導的活動亢進模型中測試5天。待他們成年后(出生后76天)給所有大鼠注射阿塞那平(0.10mg/kg)并測試其敏感性。實驗完成1天后取大鼠前額葉皮質、紋狀體和海馬組織并用Western blotting檢測這些腦組織中腦源性神經營養(yǎng)因子,多巴胺D2受體和AFosB的改變。在青春期大鼠,反復阿塞那平處理產生了持久的劑量依賴性的對條件性回避反應以及苯環(huán)己哌啶誘導的活動亢進的抑制作用。在大鼠成年后的敏感性測試中,相對于空白對照組,阿塞那平(0.10,0.20mg/kg)產生更明顯的抑制效應。但是各組之間腦源性神經營養(yǎng)因子、多巴胺D2受體和ΔFosB的表達并未發(fā)現(xiàn)明顯的差異。該實驗結果表明盡管青春期短時間給予阿塞那平治療可以誘導出敏感性,而且這種敏感性可以持續(xù)持續(xù)到成年期,但這種敏感性的保持可能并不是由腦源性神經營養(yǎng)因子、多巴胺D2受體和△FosB介導的。 一、反復阿塞那平治療在兩種臨床前抗精神病模型中的敏感性 目的阿塞那平能否產生敏感性,如果能,這種敏感性能否交叉作用于奧氮平和氯氮平。 方法使用條件性回避模型及苯環(huán)己哌啶誘導的活動亢進模型,采用短時(5天)連續(xù)藥物干預,之后給予相對低劑量的阿塞那平,檢測不同組之間回避反應及活動亢進的抑制狀況。 結果在前5天的藥物誘導階段,阿塞那平能有效的抑制回避反應及苯環(huán)己哌啶誘導的活動亢進,這種抑制呈劑量依賴關系。在阿塞那平和奧氮平表達階段,藥物組比對照組呈現(xiàn)更低的回避反應及活動亢進(敏感性)。在苯環(huán)己哌啶模型中也發(fā)現(xiàn)了氯氮平的抑制作用。 二、青春期到成年期的阿塞那平敏感性及其分子機制 目的阿塞那平在青春期的敏感性能否持續(xù)到成年以及其分子機制 方法使用條件性回避模型及苯環(huán)己哌啶誘導的活動亢進模型,在大鼠青春期短時(5天)連續(xù)藥物干預,待其成年后相對低劑量阿塞那平處理,檢測不同組之間回避反應及活動亢進的抑制狀況,之后檢測大鼠前額葉皮質、紋狀體及海馬組織中腦源性神經營養(yǎng)因子、多巴胺D2受體及ΔFosB水平。 結果在青春期大鼠,重復阿塞那平處理產生了持久和劑量依賴性對條件性回避反應以及苯環(huán)己哌啶誘導的活動亢進的抑制作用。在大鼠成年后的敏感性測試中,相對于空白對照組,阿塞那平(0.10,0.20mg/kg)產生更明顯的抑制作用。但是各組之間腦源性神經營養(yǎng)因子、多巴胺D2受體和ΔFosB的表達并未發(fā)現(xiàn)明顯的差異。 結論 1.阿塞那平能夠產生敏感性效應,而且這種效應能和奧氮平和氯氮平產生交叉敏感性,但氯氮平的交叉效應略差。由于在這兩種模型中相比于氯氮平阿塞那平更類似于奧氮平的作用,我們推測,阿塞那平在治療作用和副作用方面相比于氯氮平更類似于奧氮平。 2.青春期短時間給予阿塞那平治療可以誘導出敏感性,而且這種敏感性可以持續(xù)到成年期,但這種敏感性的保持可能并不是由腦源性神經營養(yǎng)因子、多巴胺D2受體和ΔFosB介導的。
[Abstract]:In several commonly used antipsychotic drugs, olanzapine and risperidone produce sensitivity effects in the conditioned avoidance model and the hyperactivity model (two typical antipsychotic models) induced by the conditioned avoidance model, and clozapine is tolerable. Asanapine (Asenapine) is a kind of treatment for schizophrenia and mania. Atypical antipsychotic drugs have a common receptor with other atypical antipsychotics. But it is not clear whether asanatpine can produce sensitivity or tolerance, nor is it possible to act on other atypical antipsychotic drugs (cross effects). In this study, we are in a conditional avoidance. In the model or 3.20mg/kg induced hyperactivity model, the adult SD rats were repeatedly injected with anazapine (0.05,0.10 and 0.20mg/kg) for 5 days, and a same dose of azinapine (0.10mg/kg) was injected into all rats two days after the interval. After two days, the rats were injected with the same dose of olanzapine (0.50mg/kg). Clozapine (2.50mg/kg) was injected two days later. At the first 5 days of drug use (induction stage), asanapine could effectively inhibit the avoidance response and the hyperactivity of benzpiperidine induced hyperactivity. This inhibition was in a dose-dependent manner. In the anasanapine and orzapine stages, the drug group showed lower avoidance than the control group. Reaction and hyperactivity (sensitivity). The sensitive effect of clozapine was also found in the phenyl piperidine model. These findings suggest that anzapapine can produce sensitivity effects, and this effect can produce cross sensitivity with olanzapine and clozapine, but the cross effect of clozapine should be slightly worse. Compared to chloro nitrogen in these two models, The level of aspirin is more similar to that of olanzapine. Therefore, we hypothesized that the treatment of aninapine is more similar to olanzapine in the treatment and side effects than clozapine.
We also studied the sensitivity of anananpine during puberty and the changes in the 3 proteins associated with antipsychotic drugs (brain derived neurotrophic factor, dopamine D2 receptor and AFosB) in adult rats. SD rats (43-48 days after birth) were first received 0.05,0.10,0.20mg/kg (43-48 days after birth) and tested for 5 days in a conditioned avoidance model or a hyperactivity model induced by 2.00mg/kg. After they were adult (76 days after birth), all rats were injected with Arnold Na Ping (0.10mg/kg) and tested for their sensitivity. The experiment was completed for 1 days. The prefrontal cortex, striatum and hippocampus were taken and Western blotting was used to detect the changes of brain derived neurotrophic factor, dopamine D2 receptor and AFosB in these brain tissues. In puberty rats, repeated adrenasin treatment produced a prolonged dose dependent conditioned avoidance response and the activity induced by phenyl piperidine. The inhibitory effect of hyperactivity. In the adult sensitivity test, 0.10,0.20mg/kg produced a more obvious inhibitory effect compared to the blank control group. However, the expression of brain derived neurotrophic factor, dopamine D2 receptor and delta FosB was not significantly different between each group. The sensitivities can be induced and the sensitivity can continue to adulthood, but this sensitivity may not be mediated by brain derived neurotrophic factors, dopamine D2 receptors and delta FosB.
I. sensitivity of repeated treatment with two patients with preclinical antipsychotic models.
Objective whether sensenpine can produce sensitivity, if so, whether this sensitivity can cross the role of olanzapine and clozapine.
Methods the conditioned avoidance model and the hyperactivity model induced by benzpiperidine were used. A short time (5 day) continuous drug intervention was used, and a relatively low dose of asaccin was given to detect the inhibition of avoidance and hyperactivity between different groups.
Results in the first 5 days of the drug induction phase, asanapine could effectively inhibit the avoidance response and the hyperactivity of benzathperidine induced hyperactivity. This inhibition was dose-dependent. In the anasanapine and olanzapine stage, the drug group showed lower avoidance and hyperactivity (sensitivity) than the control group. The inhibitory effect of clozapine was found.
Two, the sensitivity and molecular mechanism of the age of adolescence to adulthood.
Objective can sensenpine's sensitivity to adolescence extend to adulthood and its molecular mechanism?
Methods the conditioned avoidance model and the hyperactivity model induced by benzropiperidine were used to intervene in the rats' puberty (5 days). The inhibition of the avoidance response and hyperactivity of the hyperactivity between the different groups was detected and the prefrontal cortex, the striatum and the hippocampus were detected. Midbrain derived neurotrophic factor, dopamine D2 receptor and delta FosB level.
Results in puberty rats, repeated asnpine treatment produced a prolonged and dose-dependent inhibition of conditioned avoidance responses and hyperactivity of pyridine induced hyperactivity. In the sensitivity test of adult rats, 0.10,0.20mg/kg produced a more obvious inhibitory effect than the blank control group. There was no significant difference in the expression of brain-derived neurotrophic factor, dopamine D2 receptor and delta FosB between groups.
conclusion
1. ananapine can produce a sensitivity effect, and this effect can have cross sensitivity to olanzapine and clozapine, but the cross effect of clozapine is slightly worse. As compared to olanzapine in these two models, we speculate that the effect and side effects of anzapine are compared to that in the treatment and side effects. Clozapine is more similar to olanzapine.
2. the sensitivity can be induced by the treatment of a short period of adolescence, and the sensitivity can last to adulthood, but this sensitivity may not be mediated by the brain derived neurotrophic factor, dopamine D2 receptor and delta FosB.
【學位授予單位】：揚州大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R965

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本文編號：1954071