本文選題：腫瘤 + 分子靶向��； 參考：《安徽醫(yī)科大學》2014年碩士論文

【摘要】：近年來人類健康一直深受多種疾病的威脅,其中腫瘤威脅較大,其治療一直都是世界性的大難題。目前現(xiàn)有抗腫瘤藥物大都是細胞毒類藥物,該藥物存在毒性大、易產生耐藥性等缺點。但隨著分子生物學的發(fā)展,抗腫瘤藥物的研究已經(jīng)由傳統(tǒng)的隨機篩選過渡到合理的根據(jù)作用機制而靶向于特異細胞功能異常的藥物研究。蛋白酪氨酸激酶(Protein tyrosine kinase,PTK)在多種疾病,特別是腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。在各種受體酪氨酸激酶中,肝細胞生長因子受體(c-Met)對促進細胞生長、降低細胞凋亡、改變細胞骨架功能、增加轉移和其它生物學改變起關鍵作用。靶向于HGF/c-Met通路可改善依賴c-Met的腫瘤的治療。在研究以HGF/c-Met信號通路為靶點的抗腫瘤藥物過程中,小分子c-Met激酶抑制劑的研究起步較晚,但隨著c-Met晶體結構的公開,越來越多的小分子c-Met激酶抑制劑被開發(fā),根據(jù)這些化合物的結構特點,可知有效的c-Met激酶抑制劑至少應包含1個六元疏水的芳香環(huán),同時六元環(huán)上必須有1個氨基,其與相隔2個化學鍵范圍內的1個氫鍵受體一起提供2個氫鍵作用位點。本文主要研究結果如下:1、合成了2個關鍵中間體,分別為N-(3-氟-4-羥基苯基)-N-(4-氟苯基)環(huán)丙烷-1,1-二甲酰胺和N-(3-氟-4-羥基苯基)-2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-甲酰胺,二者包含丙二酰胺類及脲類結構并且脲末端連接含氟取代的芐基或苯基,根據(jù)小分子c-Met激酶抑制劑構效關系規(guī)律,此類結構有助于小分子c-Met激酶抑制劑的活性提高。另外合成了化合物5-羥基-4-甲氧基-2-硝基苯甲醛、2-羥基-5-硝基苯甲醛,將二者分別與上述二中間體連接,可合成新的小分子c-Met激酶抑制劑。2、對1-[(4-氟苯基)氨基甲�；鵠環(huán)丙烷羧酸進行酰胺化,合成小分子c-Met激酶抑制劑類似物N-(4-氟苯基)-N-(4-苯氧基苯基)環(huán)丙烷-1,1-二甲酰胺,為進一步優(yōu)化小分子c-Met激酶抑制劑的設計與合成奠定了基礎。
[Abstract]:In recent years, human health has been threatened by many diseases, among which tumor is a great threat, and its treatment has always been a worldwide problem. At present, most of the existing anti-tumor drugs are cytotoxic drugs, which have many disadvantages, such as high toxicity, easy to produce drug resistance and so on. However, with the development of molecular biology, the research of anti-tumor drugs has been transferred from traditional random screening to the study of drugs with abnormal function of specific cells according to the mechanism of action. Protein tyrosine kinase (PTK) plays an important role in many diseases, especially in tumorigenesis and development. Among various receptor tyrosine kinases, hepatocyte growth factor receptor c-Meta plays a key role in promoting cell growth, reducing cell apoptosis, changing cytoskeleton function, increasing metastasis and other biological changes. Targeting the HGF/c-Met pathway can improve the treatment of c-Met-dependent tumors. In the process of studying anti-tumor drugs targeting HGF/c-Met signaling pathway, the study of small molecular c-Met kinase inhibitors started late, but with the disclosure of c-Met crystal structure, more and more small molecule c-Met kinase inhibitors were developed. According to the structural characteristics of these compounds, effective c-Met kinase inhibitors should contain at least one hexagonal hydrophobic aromatic ring and one amino group on the six-member ring. It provides two hydrogen bond interaction sites together with a hydrogen bond receptor in a range of 2 chemical bonds. In this paper, the main results are as follows: 1: 1. Two key intermediates were synthesized, namely, N-fluoro-3-fluoro-4-hydroxyphenyl -N-N-fluorophenyl-4-fluorophenyl) cyclopropane-1-diformamide and N--3-fluoro-4-hydroxyphenyl carbon-2-oxo-3-phenylimidazole-1-formamide. They contain malonamide and urease structures and end with fluorinated benzyl or phenyl. According to the structure-activity relationship of small molecule c-Met kinase inhibitors, this kind of structure can improve the activity of small molecule c-Met kinase inhibitors. In addition, the compound 5-hydroxy-4-methoxy-2-nitrobenzaldehyde, 2-hydroxy-5-nitrobenzaldehyde, was synthesized and connected with the two intermediates. A new small molecular inhibitor of c-Met kinase, .2., can be synthesized by amidation of 1- [4-fluorophenyl) carbamate] cyclopropane carboxylic acid, and synthesis of a small molecular c-Met kinase inhibitor analogues N-4-fluorophenyl-N-(4-phenoxyphenyl)-cyclopropane-1-diformamide. It lays a foundation for further optimization of the design and synthesis of small molecular c-Met kinase inhibitors.
【學位授予單位】：安徽醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：R914.5

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本文編號：1906037