本文選題：依托泊苷 + 聚氰基丙烯酸正丁酯　； 參考：《江蘇大學(xué)》2016年碩士論文

【摘要】：依托泊苷(Etoposide,ETO)是植物成分鬼臼脂素的半合成衍生物,它具有廣譜抗癌活性和相當(dāng)高的治療指數(shù),尤其是對(duì)早期擴(kuò)散、愈后惡劣的小細(xì)胞癌癥效果良好[1,2,3],是治療小細(xì)胞癌和睪丸癌的最強(qiáng)活性單體[3]。但是,依托泊苷水溶性差,口服劑型生物利用度較低,個(gè)體差異比較大;而注射液中加入大量表面活性劑增溶,使得其刺激性加大,且使用過程中藥物易析出,降低患者順應(yīng)性[3]。上述弊端在一定程度上制約了其在臨床上的廣泛應(yīng)用。因此,為解決這些難題,本課題以聚氰基丙烯酸烷酯類載體作為內(nèi)核,模擬脂蛋白的結(jié)構(gòu)特征,以依托泊苷為藥物模型,構(gòu)建了依托泊苷修飾蛋白-聚合物納米粒給藥系統(tǒng),利用納米粒EPR被動(dòng)靶向效應(yīng)以及透明質(zhì)酸修飾白蛋白主動(dòng)靶向作用,將依托泊苷靶向于腫瘤部位,減少其在非靶向部位的蓄積,提高依托泊苷的藥物療效。本課題圍繞白蛋白的修飾、依托泊苷納米粒的制備、靶向性、藥效學(xué)等方面工作展開一系列研究,全文分為以下五部分內(nèi)容:一、綜述綜述分兩個(gè)部分內(nèi)容系統(tǒng)闡釋,首先簡(jiǎn)單介紹了肝靶向及肝腫瘤靶向制劑的研究進(jìn)展,其次簡(jiǎn)單綜述了聚氰基丙烯酸烷酯類納米粒載體在藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)中的應(yīng)用。這兩個(gè)部分內(nèi)容契合本課題的研究?jī)?nèi)容,為后續(xù)試驗(yàn)工作的展開提供理論依據(jù)。二、處方前研究本部分研究建立了ETO的HPLC體外分析方法,并對(duì)納米粒的制備方法進(jìn)行優(yōu)化。實(shí)驗(yàn)表明所選用的ETO體外分析測(cè)定方法準(zhǔn)確度較高,試驗(yàn)方法可行。三、依托泊苷白蛋白聚合物納米粒的制備本章節(jié)制備依托泊苷聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒(ETO-PBCA NPs),并以此為內(nèi)核,以透明質(zhì)酸和乙二胺修飾的白蛋白為親水外殼,制備依托泊苷修飾蛋白-聚合物納米粒(ETO-PBCA-BSAmodified NPs)。利用單因素和中心復(fù)核設(shè)計(jì)優(yōu)化處方:α-BCA的用量為50μL,有機(jī)溶劑二氯甲烷與甲醇的比例為1:8(V/V),磷脂、水合膽酸鈉以及PVP的比例4:3:3(W/W/W)。最佳工藝驗(yàn)證結(jié)果顯示:ETO-PBCA NPs的包封率為(78.44±3.93)%,zeta電位為(-35.22±5.21)m V,平均粒徑為(120.57±2.43)nm,蛋白載附率為(90.3±2.16)%。且在優(yōu)化條件下制備的eto-pbcanps五批樣品各項(xiàng)指標(biāo)均符合要求,優(yōu)化處方重現(xiàn)性好,包封率穩(wěn)定。四、理化性質(zhì)及體內(nèi)外研究本章節(jié)對(duì)納米粒制劑的理化性質(zhì),體外釋放及大鼠體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了研究。透射電鏡圖表明所制得的eto-pbcanps和eto-pbca-bsamodifiednps大小較為均勻,呈規(guī)則圓球形,表面較為光滑。dsc圖譜顯示eto是以無定型形態(tài)存在于納米載體中,ftir圖譜表明eto與載體pbca發(fā)生氫鍵締合。體外釋放試驗(yàn)表明,以pbca納米粒作為藥物載體對(duì)藥物具有緩釋作用,同時(shí)在納米粒表面包裹白蛋白也可增強(qiáng)藥物的緩釋作用。同時(shí),考察凍干后的eto-pbca-bsamodifiednps粉末進(jìn)行初步穩(wěn)定性,結(jié)果表明,凍干粉于2~8℃保存3個(gè)月的條件下,穩(wěn)定性良好。大鼠體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)結(jié)果顯示,eto原料藥在大鼠體內(nèi)代謝較快,給藥2h后,大鼠血漿內(nèi)基本檢測(cè)不到藥物,且各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度均比制劑組低。而eto-pbcanps和eto-pbca-bsamodifiednps的mrt分別是eto原料藥的2.84倍與6.35倍。與eto原料藥相比,兩組納米粒制劑組的t1/2由(0.454±0.103)h延長(zhǎng)至(1.07±0.177)h和(2.712±2.046)h,auc0-t分別為原料藥組的2.22倍4.96倍,fr分別是eto原料藥的221.82%和496.19%,說明兩種納米制劑eto-pbcanps和eto-pbca-bsamodifiednps均有緩釋作用,且eto-pbca-bsamodified效果最佳。五、小鼠體內(nèi)組織分布、靶向性以及抗腫瘤藥效學(xué)研究本章節(jié)以icr小鼠為動(dòng)物模型,考察納米粒在小鼠體內(nèi)的組織分布、靶向性分布及抗腫瘤藥效學(xué)。以依托泊苷原料藥溶液為參比制劑,eto-pbcanps和eto-pbca-bsamodifiednps兩組納米制劑為受試制劑進(jìn)行研究。eto-pbcanps組和eto-pbca-bsamodifiednps組各時(shí)間點(diǎn)心臟和腎臟部位的eto含量基本維持在2.5μg/g以下,遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于eto原料組在心臟,腎臟部位的藥物含量。結(jié)果顯示,1h后,eto原料藥組中腫瘤中的藥物濃度已低于檢測(cè)限,而eto-pbcanps,eto-pbca-bsamodified兩組中eto的濃度仍然較高。其中eto-pbca-bsamodified中藥物濃度高達(dá)3.2μg/g,且給藥3h后腫瘤中的藥物濃度為1.92μg/g,由此表明,以pbca-bsamodified為載體的納米制劑具有良好的腫瘤靶向效應(yīng),能夠在腫瘤部位有效蓄積,從而更好發(fā)揮藥物療效。納米粒靶向性評(píng)價(jià)結(jié)果與小鼠組織分布結(jié)果一致,同樣說明以PBCABSAmodified為載體包載藥物具有腫瘤靶向作用。抗腫瘤藥效學(xué)顯示,ETO原料藥、ETO-PBCA NPs,ETO-PBCA-BSAmodified三種制劑尾靜脈注射后對(duì)腫瘤生長(zhǎng)均有不同程度的抑制作用,在給藥劑量相同的情況下,ETO-PBCA NPs,ETO-PBCA-BSAmodified組較ETO原料藥組荷瘤小鼠腫瘤生長(zhǎng)緩慢,其中ETO-PBCA-BSAmodified組最慢。腫瘤抑制率結(jié)果顯示ETO原料藥組的抑瘤率為為38.29%,而制劑組的抑瘤率分別為46.33%,61.59%。同時(shí),游離藥物組小鼠體重增長(zhǎng)比陰性對(duì)照組略低,兩組制劑組小鼠體重增長(zhǎng)與對(duì)照組基本無差異,表明制劑組安全性較高,對(duì)小鼠體重增長(zhǎng)無影響。在給藥后26天后生理鹽水組荷瘤小鼠全部死亡,而ETO原料藥組,ETO-PBCA NPs組和ETO-PBCA-BSAmodified NPs組分別還有42%,60%,75%的小鼠存活,生存時(shí)間分別延長(zhǎng)了3天,9天及13天。
[Abstract]:Etoposide ( ETO ) is a semi - synthetic derivative of the plant component Podophyllin , which has broad - spectrum anti - cancer activity and a relatively high therapeutic index , especially for early diffusion , and has good effect on small cell cancer after healing , and is the strongest active monomer for treating small cell carcinoma and testicular cancer . However , depending on the water - solubility difference , the bioavailability of the oral dosage form is low , the individual difference is relatively large , and a large amount of surfactant is added into the injection , so that the irritation is increased , and the drug is easy to precipitate in the use process , and the compliance of the patient is reduced . In order to solve these problems , a series of studies have been carried out in order to solve these problems . In vitro release test showed that eto - pbca - bsamodifiednps powder had sustained - release effect . The results showed that eto - pbca - bsamodifiednps had a good stability . The results showed that the drug - carrying capacity of eto - pbca - bsamodifiednps was 2.84 - fold and 6.35 - fold . 鑰宔to-pbcanps,eto-pbca-bsamodified涓ょ粍涓璭to鐨勬祿搴︿粛鐒惰緝楂，

本文編號(hào)：1879122