本文選題：多沙唑嗪 + 對映體�。� 參考：《河北醫(yī)科大學》2015年博士論文

【摘要】：多沙唑嗪(doxazosin, DOX)屬長效、高選擇性α1受體阻斷藥,是冶療良性前列腺增生合并下尿路癥狀(BPH/LUTS)的一線用藥,也是臨床抗高血壓治療的添加藥物。多沙唑嗪的化學結(jié)構(gòu)中存在一個手性碳原子,目前臨床使用的為其外消旋體的口服劑型。多沙唑嗪對映體在藥理效應方面呈現(xiàn)明顯的立體選擇性差異,左旋多沙唑嗪靜脈給藥降低麻醉大鼠頸動脈血壓作用明顯弱于同劑量的右旋多沙唑嗪。在藥代動力學方面,當人口服消旋多沙唑嗪后,右旋多沙唑嗪的AUC值顯著高于左旋多沙唑嗪。當手性藥物以外消旋體給藥時,很有可能在藥動學上出現(xiàn)對映體間相互作羽,影響臨床療效,但目前有關(guān)多沙唑嗪單獨對映體給藥后的立體選擇性藥動學及消旋多沙唑嗪給藥后兩對映體在藥動學上相互作用的研究尚未見報道。本研究的目的：1)采用高效液相色譜儀及FLD熒光檢測器,測定大鼠灌胃給予消旋多沙唑嗪(60 mg/kg)、左旋多沙唑嗪(3.0mg/kg)和右旋多沙唑嗪(30 mg/kg)后兩對映體的血藥濃度,研究多沙唑嗪兩對映體的立體選擇性藥動學并分析對映體間的相互作用；2)進一步研究靜脈注射消旋多沙唑嗪(60 mg/kg)、左旋多沙唑嗪(30 mg/kg)和右旋多沙唑嗪(30 mg/kg)后兩對映體的藥動學特征,綜合分析兩對映體在吸收、分布與消除環(huán)節(jié)上的相互作用；3)在此基礎上采用大鼠肝微粒體孵育實驗研究多沙唑嗪對映體在代謝上的立體選擇性及相互作用,從代謝角度對多沙唑嗪對映體的立體選擇性藥動學進行分析。第一部分大鼠口服給予多沙唑嗪及其對映體后的手性藥代動力學特征目的：研究大鼠口服給予多沙唑嗪及其對映體后的手性藥代動力學特征。方法：應用手性高效液相色譜熒光檢測法測定SD大鼠灌胃給予消旋多沙唑嗪(6.0 mg/kg)、左旋多沙唑嗪(3.0 mg/kg)和右旋多沙唑嗪(3.0mg/kg)舌兩對映體的血藥濃度,用WinNonlin 5軟件提供的一級動力學血管外給藥統(tǒng)計矩模型計算相應的藥動學參數(shù)。結(jié)果：1高效液相色譜法的方法學驗證采用手性高效液相色譜法測定血漿中的左旋多沙唑嗪和右旋多沙唑嗪,專屬性良好,內(nèi)標(哌唑嗪)、左旋多沙唑嗪和右旋多沙唑嗪達到基線分離,血漿中內(nèi)源性物質(zhì)不干擾多沙唑嗪對映體及內(nèi)標的測定。左旋多少唑嗪和右旋多沙唑嗪的最低檢測限均為4 ng/mL,在4-2000 ng/mL范圍為多沙唑嗪對映體的濃度與峰面積呈良好的線性關(guān)系(r0.9990)。多沙唑嗪對映體的日內(nèi)、日間精密度分別小于15%,回收率為93.9%-104.1%。2大鼠灌胃給予消旋多沙唑嗪后兩對映體血藥濃度的變化大鼠灌胃給予消旋多沙唑嗪(6.0 mg/kg)后,兩對映體的藥時曲線均呈現(xiàn)雙峰現(xiàn)象；經(jīng)統(tǒng)計分析,除15 min外,各取血點的右旋多沙唑嗪血藥濃度均顯著高于左旋多沙唑嗪(P0.05,P0.01)。3大鼠灌胃給予多沙唑嗪單獨對映體后血藥濃度的變化單獨給予左旋多沙唑嗪(3.0 mg/kg)或右旋多沙唑嗪(3.0 mg/kg)后,大鼠血漿中未檢測到兩對映體間的手性轉(zhuǎn)化,并且兩對映體藥時曲線的雙峰現(xiàn)象均不明顯；經(jīng)統(tǒng)計分析,各取血點的右旋多沙唑嗪血藥濃度均高于左旋多沙唑嗪；兩條藥時曲線差異顯著(P0.01)4大鼠灌胃給予消旋多沙唑嗪后各對映體的藥動學參數(shù)右旋多沙唑嗪的Cmac值顯著高于左旋多沙唑嗪,其AUC值是左旋多少唑嗪的7.3倍,右旋多沙唑嗪的Vd/F和C,F值均顯著低于左旋多沙唑嗪,其MRT值顯著高于左旋多沙唑嗪(P0.01,P0.05)。5大鼠灌胃給予多沙唑嗪單獨對映體后的藥動學參數(shù)與消旋多沙唑嗪中的左旋多沙唑嗪相比,左旋多沙唑嗪單獨給藥后的Cmax值顯著升高(P0.05),由對照組的53.2 ng/mL升高至110.5ng/mL升高了108%。與消旋多沙唑嗪中的右旋多沙唑嗪相比,右旋多沙唑嗪單獨給藥后的λ值降低了32%(P0.05)。小結(jié)：多沙唑嗪對映體在大鼠的體內(nèi)過程存在立體選擇性,無論大鼠灌胃給予消旋多沙唑嗪還是多沙唑嗪單獨對映體后,右旋多沙唑嗪的Cmax直和AUC值均顯著高于左旋多沙唑嗪,其Cl值均顯著低于左旋多沙唑嗪；并且灌胃給予消旋多沙唑嗪后,兩對映體可能存在藥動學上的相互作用。第二部分 大鼠靜脈注射給予多沙唑嗪及其對映體后的手性藥代動力學特征目的：研究大鼠靜脈注射給予多沙唑嗪及其對映體后的手性藥代動力學特征。方法：應用手性高效液相色譜熒光檢測法測定SD大鼠靜脈注射消旋多沙唑嗪(60 mg/kg)、左旋多沙唑嗪(3.0 mg/kg)和右旋多沙唑嗪(3.0mg/kg)后兩對映體的血藥濃度。采用WinNonlin 5.1軟件提供的一級動力學靜脈注射二室模型及統(tǒng)計矩模型計算多沙唑嗪對映體藥物動力學參數(shù)。結(jié)果：1大鼠靜脈注射消旋多沙唑嗪后兩對映體血藥濃度的變化大鼠靜脈注射消旋多沙唑嗪(6.0mg/kg)后,兩對映體的藥時曲線均呈雙指數(shù)下降,經(jīng)統(tǒng)計分析,除360 min外,各取血點的右旋多沙唑嗪血藥濃度均顯著高于左旋多沙唑嗪(P0.01)。2大鼠靜脈注射多沙唑嗪單獨對映體后血藥濃度的變化大鼠靜脈注射單獨對映體左旋多沙唑嗪(3.0 mg/kg)和右旋多沙唑嗪(3.0 mg/kg)后,大鼠血漿中同樣未檢測到兩對映體間的手性轉(zhuǎn)化。經(jīng)統(tǒng)計分析,除360 min時間點外,各取血點的右旋多沙唑嗪血藥濃度均高于三旋多沙唑嗪(P0.05,P0.01)。大鼠靜脈注射左旋多沙唑嗪后,與消旋多沙唑嗪中的左旋多沙唑嗪相比,左旋多沙唑嗪的血漿濃度值無顯著變化(P0.05)。大鼠靜脈注射右旋多沙唑嗪后,與消旋多沙唑嗪中的右旋多沙唑嗪相比,右旋多沙唑嗪的血漿濃度值普遍降低,并且在5min、10min、15min和30min時間點有顯著性差異(P0.05,P0.01)。3大鼠靜脈注射消旋多沙唑嗪后各對映體的藥動學參數(shù)采用二室模型法計算兩對映體的主要藥動學參數(shù),右旋多沙唑嗪的Cmax值顯著高于左旋多沙唑嗪,其AUC值是左旋多沙唑嗪AUC值的3.2倍,其穩(wěn)態(tài)表觀分布容積(Vss)值顯著小于左旋多沙唑嗪(P0.01)。此外,左旋多沙唑嗪的消除速率常數(shù)(K10)和Cl值均顯著大于右旋多沙唑嗪(P0.01)。采用非房室模型法計算所得藥動學參數(shù)與二室模型法計算的藥動學參數(shù)相似。4大鼠靜脈注射多沙唑嗪單獨對映體后的藥動學參數(shù)大鼠靜脈注射左旋多沙唑嗪后,與消旋多沙唑嗪中的左旋多沙唑嗪相比,左旋多沙唑嗪時的AUC值、Gmax值和Cl值均無顯著變化(P0.05)。大鼠靜脈注射右旋多沙唑嗪后,與消旋多沙唑嗪中的右旋多沙唑嗪相比時,其AUC值降低了14%,Cmax值降低了17%,而Cl值增大了17%(P.01,P0.05)。小結(jié)：多沙唑嗪對映體在大鼠的體內(nèi)過程存在明顯的立體選擇性,并且灌胃給予消旋多沙唑嗪后兩對映體在藥動學上立體選擇性程度更高。另外,消旋多沙唑嗪進入體循環(huán)后,其右旋多沙唑嗪基本不干擾左旋多沙唑嗪在體內(nèi)的代謝和排泄過程；而左旋多沙唑嗪對右旋多沙唑嗪的代謝與排世可能具有抑制作用。這說明口服消旋多沙唑嗪后右旋多沙唑嗪血藥濃度顯著高于左旋多沙唑嗪,其原因除了左旋多沙唑嗪和右旋多沙唑嗪在藥動學方面所具有明顯的立體選擇性之外,左旋多沙唑嗪尚可通過抑制右旋多少唑嗪的代謝與排泄過程而進一步增加了右旋多沙唑嗪的暴露。并且兩個對映體的胃腸吸收也可能存在相互抑制。第三部分 在大鼠肝微粒體中多沙唑嗪代謝的立體選擇性及對映體間的相互作用目的：研究在大鼠肝微粒體中多沙唑嗪代謝的立體選擇性及對映體間的相互作用。方法：差速離心法制備大鼠肝微粒體,BCA蛋白質(zhì)定量法測定蛋白農(nóng)度,Omura和Sato方法測定CYP450酶含量。優(yōu)化大鼠肝微粒體中溫孵反應的條件。采用測定底物消除速率常數(shù)(kdep)的方法研究1)多沙唑嗪對映體在代謝中的立體選擇性；2)多沙唑嗪每個對映體在代謝過程中涉及的P450酶；3)左旋多沙唑嗪和右旋多沙唑嗪在代謝上的相互作用。結(jié)果：1高效液相色譜法的方法學驗證用于肝微粒體中的多沙唑嗪對映體測量的手性高效液相色譜法具有良好的選擇性,哌唑嗪(內(nèi)標)、左旋多沙唑嗪和右旋多沙唑嗪的色譜峰均達到基線分離,并且內(nèi)源性物質(zhì)、多沙唑嗪的代謝物均無干擾。在0.25～2.5 μg/mL濃度范圍,兩對映體線性關(guān)系良好。左旋多沙唑嗪回收率為93.7～112.0%,日內(nèi)、日間精密度分別小于2.1%、10.1%；右旋多沙唑嗪回收率為91.0～114.6%,日內(nèi)、日間精密度分別小于2.4%、6.9%。該分析方法選擇性強、準確度高、重現(xiàn)性好,適于多沙唑嗪對映體在大鼠肝微粒體中的測定研究。用于肝微粒體中的多沙唑嗪測量的非手性高效液相色譜法具有良好的選擇性,哌唑嗪(內(nèi)標)和多沙唑嗪的色譜峰均達到基線分離,并且大鼠肝微粒體孵育液中多沙唑嗪及哌唑嗪的測定沒有受到內(nèi)源性物質(zhì)、代謝產(chǎn)物及其他物質(zhì)的干擾。為了測定多沙唑嗪在大鼠肝微粒體中濃度,在0.25～12.5μg/mL濃度范圍內(nèi)進行回歸計算求得各自的標準方程。低、中和高濃度質(zhì)控樣品的日內(nèi)和日間精密度均小于10%,準確度在±5%的范圍內(nèi),該分析方法選擇性強、準確度高、重現(xiàn)性好,能滿足大鼠微粒體孵育液中左旋多沙唑嗪或右旋多沙唑嗪定量檢測的需要。2多沙唑嗪對映體在大鼠肝微粒體中NADPH依賴性研究在不加NADPH再生系統(tǒng)溶液的對照組中,消旋多沙唑嗪(10 μg/mL)兩對映體均不發(fā)生代謝轉(zhuǎn)化。加入NADPH再生系統(tǒng)溶液時,消旋多沙唑嗪兩對映體發(fā)生顯著的代謝消除,左旋多沙唑嗪和右旋多沙唑嗪的Kdep值(1/min)分別為0.0125±0.00061/min和0.0113±0.00061/min.表明多沙唑嗪的代謝是NADPH依賴性的。3大鼠肝微粒體中多沙唑嗪對映體代謝的Km值測定左旋多沙唑嗪和右旋多沙唑嗪在大鼠肝微粒體代謝的酶動力學參數(shù)Km值分別是3.505±0.922μg/mL和3.296±0.723 μg/mL4大鼠肝微粒體中多沙唑嗪對映體的立體選擇性代謝將大鼠肝微粒體與消旋多沙唑嗪(6.0 μg/mL)一起孵育時,其中左旋多沙唑嗪Kdep值(0.0107±0.00071/min)顯著高于右旋多沙唑嗪(0.0088±0.0005 1/min,P0.05),提示左旋多沙唑嗪比右旋多沙唑嗪消除更快。但將大鼠肝微粒體與左旋多沙唑嗪(3.0 μg/mL)或右旋多沙唑嗪(3.0 μg/mL)一起孵育時,左旋多沙唑嗪的Kdep值(0.0097±0.0007 1/min)顯著低于右旋多沙唑嗪(0.0113±0.0003 1/min,P0.05),提示右旋多沙唑嗪比左旋多沙唑嗪消除更快。5大鼠肝微粒體中多沙唑嗪對映體代謝的CYP亞型研究了5種CYP酶化學特異性抑制劑α-萘黃酮、奎尼丁、酮康唑、磺胺甲惡唑、4-甲基吡唑?qū)Χ嗌尺蜞簩τ丑w代謝作用的影響,其中酮康唑在大鼠肝微粒體中對左旋多沙唑嗪和右旋多沙唑嗪的消除顯示出最大抑制作用。酮康唑的抑制作用隨著濃度增大而增加,并且在20 μmol/mL寸抑制活性幾乎100%。當酮康唑濃度在1.0μmol/mL2.0μmol/mL時,旋多沙唑嗪和右旋多沙唑嗪的消除速率常數(shù)分別顯著低于對照組(P0.01)。另外,加入4-甲基吡唑后,左旋多沙唑嗪的消除顯著減少。當4-甲基吡唑的濃度從0增至10μmol/mL時,左旋多沙唑嗪的Kdep值從1.00548±0.00013 1/min降至0.00453±0.00012 1/min,顯著低于對照組。旦右旋多沙唑嗪的消除不受4-甲基吡唑影響。而對于α-萘黃酮、奎尼丁和磺胺甲惡唑,沒有觀察到在所研究濃度范圍內(nèi)對左旋多沙唑嗪或右旋多少唑嗪有抑制作用。6多沙唑嗪對映體代謝的相互作用單獨將左旋多沙唑嗪或右旋多沙唑嗪(3.0μg/mL)與大鼠微粒體孵育時,多沙唑嗪兩對映體的Kdep值未見統(tǒng)計學差異(P0.05)。當孵育體系中含等濃度多沙唑嗪兩對映體(15μg/mL(-)DOX,1.5μg/mL(+)DOX)時,右旋多沙唑嗪的Kdep值低于左旋多沙唑嗪(P0.05),這與消旋多沙唑嗪孵育時結(jié)果一致。并且在(10μg/mL(+)DOX:2.0μg/mL(-)DOX)和(0.5μg/mL(+)DOX:2.5μg/mL(-)DOX)的混合物中右旋多沙唑嗪的Kdep直顯著低于在(1.0μg/mL(-)DOX:2.0μg/mL(+)DOX)和(0.5μg/mL(-)DOX：2.5 μg/mL(+)DOX)的混合物中左旋多沙唑嗪的Kdep值(P0.05)。小結(jié)：當消旋多沙唑嗪與大鼠肝微粒體一起孵育時,左旋多沙唑嗪的俏除顯著快于右旋多沙唑嗪,但多沙唑嗪單獨對映體分別與大鼠肝微粒體一起孵育時,左旋多沙唑嗪的消除并不比右旋多沙唑嗪快。左旋多沙唑嗪l的代謝經(jīng)CYP3A和CYP2E催化,但右旋多沙唑嗪的代謝只被CYP3A催化。當多沙唑嗪兩個對映體按不同比例混合后孵育,左旋多沙唑嗪消除總是比右旋多沙唑嗪快。從這些結(jié)果可初步確定,正是因為多沙唑嗪兩對映體的代謝均由CYP3A催化,導致左旋多沙唑嗪對右旋多沙唑嗪的代謝產(chǎn)了抑制作用。結(jié)論：多沙唑嗪對映體在大鼠的藥物動力學存在立體選擇性,右旋多沙唑嗪的Cmax值和AUC值均顯著高于左旋多沙唑嗪。當多沙唑嗪以消旋體形式給藥時,兩對映體在藥動學上存在相互作用。右旋多沙唑嗪基本不干擾左旋多沙唑嗪在體內(nèi)的代謝和排泄過程；而左旋多沙唑嗪對右旋多沙唑嗪的代謝與排泄可能具有抑制作用。并且兩個對映體的胃腸吸收也可能存在相互抑制。多沙唑嗪對映體在大鼠肝微粒體代謝中存在立體選擇性,當消旋多沙唑嗪與大鼠肝微粒體一起孵育時,左旋多沙唑嗪的消除顯著快于右旋多沙唑嗪。左旋多沙唑嗪的代謝經(jīng)CYP3A和CYP2E催化,但右旋多沙唑嗪的代謝只被CYP3A催化。由于多沙唑嗪兩對映體均被CYP3A催化,當多沙唑嗪兩個對映體混合后與大鼠肝微粒體一起孵育時,存在代謝上的相互作用,左旋多沙唑嗪對右旋多沙唑嗪的代謝產(chǎn)生了更強的抑制作用。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：河北醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R965

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本文編號：1742736