本文選題：阿司匹林　切入點：壽命　出處：《四川農(nóng)業(yè)大學》2016年碩士論文

【摘要】：衰老是指機體各組織、器官功能隨著年齡增長進而發(fā)生的退行性變化的過程。目前,已在長壽機制、表觀遺傳調(diào)節(jié)衰老、代謝與衰老,及其老年病發(fā)生機制等諸多方面取得了明顯的進展。近年來的研究發(fā)現(xiàn),在衰老過程中,簡單的基因和環(huán)境干預措施可以延長實驗動物的壽命和提高健康水平,其作用機制與營養(yǎng)代謝信號通路有關。另一方面,抗衰老藥物已成為當前衰老究領域中的另一熱點問題,近年來在衰老及抗衰老藥物的研究方面取得了很大的進展。阿司匹林(aspirin)是一種應用廣泛的治療疼痛、發(fā)熱和炎癥等癥狀的非甾類化合物抗炎藥。已發(fā)現(xiàn)長期使用阿司匹林還可以改善機體的健康狀況,顯著降低患癌癥的風險,如結腸癌、肺癌和乳腺癌。此外,阿司匹林還有抗糖尿病和神經(jīng)退行性疾病(如帕金森和老年癡呆癥)等作用。最近抗衰老研究顯示阿司匹林可以延長線蟲和小鼠等的壽命,但是這一結果能否延伸至其它模式生物中尚在研究。果蠅是研究衰老與抗衰老的理想的模式生物,阿司匹林是否能延長果蠅的壽命及其作用的分子機制仍不清楚。因此我們對阿司匹林在果蠅抗衰老及其作用機制方面進行了深入的研究。研究結果表明：(1)0.5μM阿司匹林能延長果蠅壽命。通過3次壽命試驗,結果表明高濃度的阿司匹林(如1000μM,400μM,100μM,50μM),將縮短果蠅的壽命；低濃度的阿司匹林(0.2μM)不影響果蠅的壽命；0.5μM的阿司匹林能顯著地延長果蠅的壽命。(2)使用藥物后果蠅抗應激能力顯著提高。如增加了對饑餓、熱休克、雙氧水和百草枯的抵抗能力。(3)通過檢測DP/ATP的比率,發(fā)現(xiàn)使用阿司匹林后增加了ADP/ATP的比率,進而激活AMPK。通過蛋白免疫印跡實驗,發(fā)現(xiàn)AMPK的磷酸化水平顯著增加,而4E-BP和S6K的磷酸化水平顯著降低了。利用AMPK突變型果蠅,發(fā)現(xiàn)阿司匹林不能延長AMPK突變型果蠅的壽命。結果表明阿司匹林延長果蠅的壽命需要通過AMPK發(fā)揮的作用。(4)通過熒光定量(qPCR)實驗檢測相關基因的表達,結果發(fā)現(xiàn)LKBl的表達量顯著增加,而Mtor, Raptor的表達量顯著降低。表明阿司匹林增加了LKB1的表達,進而激活MP K,抑制了mTOR信號通路。(5)GC-MS代謝組學檢測分析,通過正交偏最小二乘法-判別分析(OPLS-DA)結果表明實驗組和對照組有顯著性的差異,最后共篩選出了28種差異化合物,這些差異化合物在衰老中有著重要作用。
[Abstract]:Aging refers to the process of degenerative changes in tissues and organs with age.At present, remarkable progress has been made in longevity mechanism, epigenetic regulation of senescence, metabolism and senility, and the pathogenesis of geriatric diseases.In recent years, it has been found that simple gene and environmental intervention can prolong the life span and improve the health level of experimental animals in the process of senescence, and its mechanism is related to the signal pathway of nutrition metabolism.On the other hand, anti-aging drugs have become another hot issue in the field of aging. In recent years, great progress has been made in the research of anti-aging drugs.Aspirin is a widely used non-steroidal anti-inflammatory drug for pain, fever and inflammation.Long-term aspirin use has also been found to improve the body's health and significantly reduce the risk of cancer, such as colon, lung and breast cancer.In addition, aspirin also has anti-diabetic and neurodegenerative diseases such as Parkinson's and Alzheimer's disease.Recent anti-aging studies have shown that aspirin can prolong the lifespan of nematodes and mice, but whether the results can be extended to other model organisms remains to be seen.Drosophila is an ideal model organism for the study of aging and anti-aging. It is unclear whether aspirin can prolong the life span of Drosophila melanogaster and its molecular mechanism.Therefore, we studied the anti-aging mechanism of aspirin in Drosophila melanogaster.The results showed that 0.5 渭 M aspirin could prolong the life span of Drosophila melanogaster.The results of three life tests showed that the life span of Drosophila melanogaster could be shortened with high concentration of aspirin (such as 1000 渭 M ~ (-1) 1000 渭 m ~ (-1)) or 100 渭 M ~ (-1) ~ (50 渭 m).Low concentration of aspirin (0.2 渭 M) did not affect the life span of Drosophila melanogaster. 0.5 渭 M aspirin could significantly prolong the lifespan of Drosophila melanogaster.For example, increased resistance to hunger, heat shock, hydrogen peroxide and paraquat.) by detecting the ratio of DP/ATP, it was found that aspirin increased the rate of ADP/ATP, which in turn activated AMPK.Western blot analysis showed that the phosphorylation level of AMPK was significantly increased, while the phosphorylation level of 4E-BP and S6K was significantly decreased.Using AMPK mutant Drosophila, it was found that aspirin could not prolong the life span of AMPK mutant Drosophila.The results showed that aspirin could prolong the life of Drosophila melanogaster by AMPK. QPCR) was used to detect the expression of related genes in Drosophila melanogaster. The results showed that the expression of LKBl was significantly increased, while the expression of LKBl and Raptor was significantly decreased.The results showed that aspirin increased the expression of LKB1, activated MP K, inhibited the mTOR signaling pathway, and inhibited the mTOR signaling pathway. The results of orthogonal partial least Square-discriminant Analysis (OPLS-DA) showed that there was a significant difference between the experimental group and the control group.Finally, 28 different compounds were selected, which play an important role in aging.
【學位授予單位】：四川農(nóng)業(yè)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R96

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