本文選題：地高辛　切入點(diǎn)：新生兒　出處：《復(fù)旦大學(xué)》2014年碩士論文

【摘要】：地高辛是一種強(qiáng)心苷類藥物,臨床中廣泛應(yīng)用于治療兒童慢性心功能不全和控制快速性心房顫動(dòng)。由于地高辛治療指數(shù)低,臨床使用時(shí)需要常規(guī)進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)。兒童使用地高辛后,血藥濃度個(gè)體差異大,該差異與藥物的體內(nèi)處置過(guò)程和兒童本身的生理發(fā)育特點(diǎn)有關(guān)。地高辛主要以原型經(jīng)腎臟排出體外,兒童的臟器功能(如腎臟等重要的藥物體內(nèi)處置器官)處于不斷生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中。通常,腎單位的數(shù)量在妊娠36周已達(dá)成人水平,但腎單位的功能發(fā)育卻持續(xù)整個(gè)妊娠過(guò)程和生命早期。新生兒腎臟功能仍未成熟,在新生兒出生后幾個(gè)月內(nèi),腎血流量增大、腎小球?yàn)V過(guò)和腎小管分泌、腎小管重吸收能力增強(qiáng),腎臟功能發(fā)育顯著,腎排泄能力不斷提高,腎功能在1歲左右接近成人水平。1歲以下兒童中,基于體重或體表面積線性的劑量折算將導(dǎo)致地高辛給藥存在不足或超量,需要研究地高辛在該年齡段的人群內(nèi)的代謝,獲得該人群患兒地高辛特有的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),減小地高辛的臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)。由于倫理因素的限制,在低年齡兒童中進(jìn)行頻繁多次采樣將對(duì)患兒的生理和心理帶來(lái)傷害,因而在低年齡兒童中進(jìn)行傳統(tǒng)藥動(dòng)學(xué)研究受到限制,導(dǎo)致大量新生兒及小嬰兒的治療數(shù)據(jù)缺乏。近年來(lái)群體藥動(dòng)學(xué)已經(jīng)開始應(yīng)用于臨床治療學(xué)領(lǐng)域的研究,該方法可分析富集或稀疏的數(shù)據(jù)組,評(píng)價(jià)各固定效應(yīng)因素,隨機(jī)效應(yīng)因素對(duì)群體統(tǒng)計(jì)模型的影響。因而本研究采用非線性混合效應(yīng)模型法建立中國(guó)新生兒和小嬰兒兒童地高辛的群體藥動(dòng)學(xué)模型,旨在優(yōu)化地高辛的給藥方案。目的:使用地高辛臨床血藥濃度監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)研究影響新生兒和小嬰兒地高辛體內(nèi)處置的影響因素,為地高辛的臨床個(gè)體化給藥提供依據(jù)。方法：本研究納入了107名復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院2011-2012年度一歲以下住院患兒地高辛的臨床血藥濃度監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)(共計(jì)125個(gè)采血點(diǎn)),采用非線性混合效應(yīng)模型法,一級(jí)速率吸收和一房室模型建立群體藥動(dòng)學(xué)模型。本研究擬考察體重(異速生長(zhǎng)模型),日齡,血肌酐,性別,是否合并充血性心衰,合并用藥對(duì)患兒地高辛清除率和表觀分布容積的影響。模型的內(nèi)部驗(yàn)證采用自取法(bootstrap法),直觀預(yù)測(cè)性檢驗(yàn)(visual predictive check, VPC)和正態(tài)預(yù)測(cè)分布誤差(normalized prediction distribution error, NPDE)驗(yàn)證模型的穩(wěn)定性和可預(yù)測(cè)性：外部驗(yàn)證納入了24名患兒來(lái)評(píng)價(jià)模型的外推效果。結(jié)果：地高辛最終模型清除率和表觀分布容積的群體典型值分別為0.147L/h/kg和15.7 L/kg,體重和月齡顯著影響地高辛的清除率,同時(shí)體重也是影響地高辛表觀分布容積的顯著變量。建模過(guò)程中,吸收速率常數(shù)固定為0.718 h-1。Bootstrap參數(shù)自取成功率為92.9%,最終模型參數(shù)估測(cè)值與bootstrap參數(shù)中位數(shù)無(wú)顯著性差異,表明模型的穩(wěn)定性符合要求。直觀預(yù)測(cè)性檢驗(yàn)和正態(tài)預(yù)測(cè)分布誤差檢驗(yàn)表明模型的預(yù)測(cè)性符合要求。此外,模型的外部驗(yàn)證也符合要求。結(jié)論：本研究建立的新生兒和小嬰兒地高辛群體藥動(dòng)學(xué)模型穩(wěn)定,可預(yù)測(cè),可為地高辛臨床個(gè)體化給藥提供依據(jù)。
[Abstract]:Digoxin is a cardiac glycoside drugs in the treatment of children with chronic heart failure and control of rapid atrial fibrillation is widely used in clinical. Digoxin has low therapeutic index, clinical use requires routine therapeutic drug monitoring. The use of digoxin in children, the blood concentration of individual differences, the differences in physiological and drug in the disposal process and children's developmental characteristics. Digoxin with prototype excreted through the kidneys, organ function of children (such as kidney and other important organs of drug disposition) is constantly in the process of growth and development. Usually, the number of nephrons has reached the adult level at 36 weeks of gestation, but nephron function development continued throughout gestation and early life. Yet the neonatal kidney function mature, in a few months after birth, increased renal blood flow, glomerular filtration and tubular secretion, renal tubule Heavy absorption ability, kidney function development significantly, renal excretion ability to continuously improve renal function in children under the age of 1 years old is close to the.1 level in the adult body weight or body surface area, dose conversion based on linear will lead to insufficient or excessive drug digoxin, metabolic needs of digoxin in the age group. To obtain the population pharmacokinetic parameters of digoxin with unique clinical medication, reduce the risk of digoxin. Due to ethical constraints, frequent sampling to the child's physical and psychological harm to children at a young age, so the research is limited in the traditional medicine of low age children, resulting in the treatment of large amounts of data the lack of newborns and small infants. In recent years the population pharmacokinetic studies have begun to clinical application field, this method can analyze enrichment or sparse data sets, evaluation The price of the fixed effect factors, random effect factors on population statistics model. Population pharmacokinetic model of this study using nonlinear mixed effect model was established Chinese neonates and infants with digoxin in children, in order to optimize the digoxin dosage regimen. Objective: clinical effects of digoxin blood concentration monitoring data of neonates and infants effects of digoxin disposition factors for clinical individualized digoxin administration provides the basis. Methods: This study included 107 patients in Paediatrics Hospital Affiliated to Fudan University in 2011-2012 under the age of a hospital with digoxin clinical blood concentration monitoring data (a total of 125 sampling points), using nonlinear mixed effect model, first-order rate and absorption compartmental model establishment of a population pharmacokinetic model. This study intends to investigate the weight (allometric model), age, gender, blood creatinine, is Not with congestive heart failure, combined effects of removing rate and apparent volume of distribution of children with digoxin. Internal validation model using self method (bootstrap method), direct predictive test (visual predictive, check, VPC) and normal distribution prediction error (normalized prediction distribution error, NPDE) and can verify the stability of model prediction: the extrapolation results external validation included 24 children to evaluate the model. Results: the final model of digoxin clearance and apparent volume of distribution of the population values were 0.147L/h/kg and 15.7 L/kg, body weight and month age significant effect of digoxin clearance, while the weight is a significant variable with the apparent volume of distribution. In the process of modeling, the absorption rate constant of 0.718 h-1.Bootstrap parameters to the success rate was 92.9%, the final estimation of the model parameter values and parameters in bootstrap There is no statistically significant difference, indicate that the stability of the model meets the requirements. Direct predictive tests and normal distribution test showed that the prediction error prediction model to meet the requirements. In addition, the external validation model can meet the requirements. Conclusion: This study established the neonates and infants with digoxin population pharmacokinetic model is stable and predictable, but for digoxin clinical individualized medication provides the basis.

【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號(hào)】：R969.1

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本文編號(hào)：1670860