本文選題：定量構效關系　切入點：神經(jīng)網(wǎng)絡　出處：《重慶大學》2014年博士論文　論文類型：學位論文

【摘要】：定量構效關系研究在藥物化學、藥物篩選、藥物活性預測和藥物設計領域具有重大意義，據(jù)文獻報道目前一般是基于線性關系方法建立定量構效關系模型的。研究表明物質的化學結構與藥理活性之間往往存在非線性的關系，為更有效地描述結構與活性之間的關系，提高預測藥理活性的能力，對生理活性物質進行結構改造，避免盲目探索造成的浪費以最少的成本直接獲得高性能的化學實體的目標。本論文將非線性的人工神經(jīng)網(wǎng)絡法引入到定量構效關系模型中，達到良好的擬合精度和較強的預測能力，研究能真實、客觀地描述物質的化學結構與藥理活性之間關系，在新藥研究及開發(fā)等方面具有一定的意義。 黃酮類化合物具有抗腫瘤、抗氧化、抗菌、抗炎和抗病毒等多種藥理活性，可作金屬離子的良好的螯合配體，黃酮類化合物與金屬離子配位能大大提高原有的藥理活性，但由于黃酮類金屬配合物的結構比較復雜，不易獲得其電子結構參數(shù)，黃酮類金屬配合物的結構與活性之間存在非線性關系，若用對線性關系有效的方法建立的定量構效關系模型無法描述結構與活性之間的關系。因此本論文采用量子化學獲得黃酮類金屬配合物的特征電子結構參數(shù)，基于非線性的人工神經(jīng)網(wǎng)絡法建立定量構效關系模型并完成初步驗證，，同時利用建立的定量構效關系模型預測了橙皮素金屬配合物的抗腫瘤與抗氧化活性，并依據(jù)預測結果設計了相關實驗，實驗結果反過來又驗證了模型有效性、科學性。 論文以黃酮及其衍生物金屬配合物為研究對象，通過文獻獲得了各種黃酮及其衍生物金屬配合物的結構式和相應的藥理活性；利用量子化學計算得到配合物的電子結構參數(shù)；利用逐步回歸分析和主成份分析篩選出對藥理活性起重要作用的特征電子結構參數(shù)；在此基礎上利用人工神經(jīng)網(wǎng)絡法建立了抗腫瘤（包括配合物與DNA的結合作用和配合物的抗HepG2作用）和抗氧化（包括清除羥基自由基和清除超氧陰離子自由基）定量構效關系模型并對模型進行了初步驗證；利用建立的定量構效關系模型對4種橙皮素金屬配合物的抗腫瘤和抗氧化活性進行了預測；根據(jù)預測結果指導實驗，通過橙皮素-銅配合物的合成、表征、抗腫瘤及抗氧化實驗進一步驗證了模型的準確性，結果表明得到的定量構效關系模型具有較好的預測能力。論文主要研究結果如下： ①定量構效關系模型特征參數(shù)的獲取。 1)利用Gaussian03軟件對文獻中收集到的黃酮及其衍生物金屬配合物進行結構優(yōu)化，計算電荷布居、前沿軌道、自然鍵軌道、能量等獲得相關電子結構參數(shù)。結果表明偶極矩（Dp）、A環(huán)上的電荷（Qa）、B環(huán)上的電荷（Qb）、C環(huán)上的電荷（Qc）、金屬離子電荷(Qmetal)、1號氧原子所帶電荷（QO1）、2號碳原子所帶電荷（QC2）、4號碳原子所帶電荷（QC4）、5號碳原子所帶電荷(QC5)、6號碳原子所帶電荷（QC6）、7號碳原子所帶電荷(QC7)、8號碳原子所帶電荷（QC8）、11號原子所帶電荷（QO/N11）、4’號碳原子所帶電荷（QC4’）、6’號碳原子所帶電荷（QC6’）、1’號碳原子所帶電荷（QC1’）、12號氧原子所帶電荷（QO12）、3條最高占據(jù)軌道能量（EHOMO）、（EH-1）、（EH-2）、3條最低空軌道能量（ELUMO）、（EL-1）、（EL-2）、3個最高與最低軌道能量差（△EL-H2）、（△EL-H1）、（△EL-H）均能表征黃酮及其衍生物金屬配合物的結構，是重要的電子結構參數(shù)。 2)應用逐步回歸法對黃酮及其衍生物金屬配合物的重要的電子結構參數(shù)進行分析，篩選出對藥理活性起重要作用的特征電子結構參數(shù)，包括：C環(huán)電荷、C1’電荷；A環(huán)電荷、C4’電荷、B環(huán)電荷、△EL-H1；C8電荷、 EL-H1、C環(huán)電荷；C7電荷、偶極矩、O11電荷、L1能量、A環(huán)電荷。 3)應用主成份分析法對黃酮及其衍生物金屬配合物的重要的電子結構參數(shù)進行分析，得到各重要電子結構參數(shù)的線性組合特征參數(shù)F。 ②基于人工神經(jīng)網(wǎng)絡建立定量構效關系模型。 1)利用神經(jīng)網(wǎng)絡法以逐步回歸分析為基礎建立定量構效關系模型4個；利用神經(jīng)網(wǎng)絡法以主成分分析為基礎建立定量構效關系模型4個。建模過程中將收集到的文獻數(shù)據(jù)分為兩部分，一部分做訓練組，一部分做驗證組，分別以訓練組中的特征電子結構參數(shù)（逐步回歸法得到）和新的線性組合特征參數(shù)F（主成份分析得到）為自變量，以對應的抗腫瘤和抗氧化活性為因變量利用神經(jīng)網(wǎng)絡建立黃酮及其衍生物金屬配合物的定量構效關系模型。結果得到了黃酮及其衍生物金屬配合物與小牛胸腺DNA結合作用定量構效關系模型、黃酮及其衍生物金屬配合物抗HepG2作用定量構效關系模型、黃酮及其衍生物金屬配合物清除羥基自由基抗氧化作用定量構效關系模型、黃酮及其衍生物金屬配合物清除超氧陰離子自由基抗氧化作用定量構效關系模型共計8個。 2)分別以驗證組中的特征電子結構參數(shù)和新的線性組合特征參數(shù)F做為輸入變量輸入到定量構效關系模型中得到輸出變量即藥理活性，利用驗證組中相應的抗腫瘤和抗氧化活性實驗值與模型預測值進行對比從而完成模型的初步驗證，驗證結果表明以逐步回歸分析和主成份分析結果為基礎通過神經(jīng)網(wǎng)絡法建立的2個黃酮類金屬配合物與DNA結合的定量構效關系模型的相對標準偏差分別為0.255和0.162，對應的決定系數(shù)R2分別為0.837和0.854；2個黃酮類金屬配合物對HepG2作用的定量構效關系模型的相對標準偏差分別為0.4799和0.4349；2個黃酮類金屬配合物清除羥基自由基作用的定量構效關系模型的相對標準偏差分別為2.71和2.46，R2分別為0.89和0.90；2個黃酮類金屬配合物清除超氧陰離子自由基作用的定量構效關系模型的相對標準偏差分別為2.262和1.554，R2分別為0.958和0.981。說明建立的模型都是可靠的，具有有效的可預測性，其中以主成份分析數(shù)據(jù)為依據(jù)建立的定量構效關系模型預測效果更好。 ③定量構效關系模型預測活性 1）構建橙皮素-銅、橙皮素-鋅、橙皮素-鈷和橙皮素-鎳的結構式并計算電子結構參數(shù)。 2）利用建立的定量構效關系模型預測4種橙皮素金屬配合物與小牛胸腺DNA的結合作用，對肝癌細胞HePG2的作用，清除羥基自由基作用和清除超氧陰離子自由基作用。結果顯示：橙皮素-銅配合物與小牛胸腺DNA結合的常數(shù)取對數(shù)為6.24，對HepG2作用的IC50為19.95μM，清除羥基自由基作用的IC50為32.26μM，清除超氧陰離子自由基作用的IC50為9.97μM。橙皮素-鋅配合物與小牛胸腺DNA結合的常數(shù)取對數(shù)為5.65，對HepG2作用的IC50為31.92μM，清除羥基自由基作用的IC50為34.69μM，清除超氧陰離子自由基作用的IC50為7.29μM。橙皮素-鎳配合物與小牛胸腺DNA結合的常數(shù)取對數(shù)為4.52，對HepG2作用的IC50為54.58μM，清除羥基自由基作用的IC50為40.31μM，清除超氧陰離子自由基作用的IC50為30.64μM。橙皮素-鈷配合物與小牛胸腺DNA結合的常數(shù)取對數(shù)為4.53，對HepG2作用的IC50為74.70μM，清除羥基自由基作用的IC50為47.62μM，清除超氧陰離子自由基作用的IC50為17.63μM。整體來看橙皮素-銅配合物的活性比較好。 ④根據(jù)定量構效關系模型預測結果進行橙皮素金屬配合物的合成、表征、抗腫瘤與抗氧化實驗。 1)合成橙皮素-銅配合物，利用紅外光譜、原子吸收光譜、元素分析儀、核磁共振等手段對結構進行表征。 2)用MTT法研究不同濃度橙皮素-銅金屬配合物對HepG2肝癌細胞的抑制作用，IC50為22.03μM；用紫外光譜法研究橙皮素-銅金屬配合物與小牛胸腺DNA結合的作用，結合常數(shù)取對數(shù)為6.80；清除羥基自由基作用的IC50為37.2μM；清除超氧陰離子自由基作用的IC50為13.16μM。 3)對比實驗結果與模型預測結果，橙皮素-銅配合物與小牛胸腺DNA結合作用誤差為0.56，標準偏差是0.194， R2是0.839；對HepG2作用誤差為2.08μM，標準偏差為0.722；清除羥基自由基作用誤差為4.94μM，標準偏差是2.57，R2是0.93；清除超氧陰離子自由基作用誤差為3.19μM，標準偏差是1.66， R2是0.983。結果表明建立的定量構效關系模型能對我們的實驗起指導作用。
[Abstract]:......
【學位授予單位】：重慶大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2014
【分類號】：TP183;R914

【相似文獻】

相關期刊論文 前10條

1 成剛;吳小玲;夏杰;張炯;肖富男;崔燕南;周荃;劉永康;李珊;;基于神經(jīng)網(wǎng)絡的環(huán)孢素血藥濃度預測[J];中國生物醫(yī)學工程學報;2009年06期

2 韓幸才;韓華翌;;基于遺傳算法優(yōu)化的神經(jīng)網(wǎng)絡在人體脈象識別中的應用[J];數(shù)理醫(yī)藥學雜志;2012年04期

3 傅旭春;用神經(jīng)網(wǎng)絡法預測藥物在體透過人皮膚的滲透性[J];浙江大學學報(醫(yī)學版);2003年02期

4 李異凡 ,彭健 ,張陽德;神經(jīng)網(wǎng)絡方法在醫(yī)學中的應用[J];中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志;2003年13期

5 魯雯;宋莉;張光玉;李正美;;基于神經(jīng)網(wǎng)絡技術在乳腺鉬靶x片感興趣區(qū)域的提取新方法[J];中國醫(yī)學裝備;2008年02期

6 戴麗娟;錢志余;王惠南;于國強;;大鼠腦組織血氧飽和度的神經(jīng)網(wǎng)絡估算法[J];生物醫(yī)學工程學雜志;2008年04期

7 梁娜;張吉剛;;基于灰關聯(lián)分析-神經(jīng)網(wǎng)絡的組合預測模型[J];江漢大學學報(自然科學版);2009年04期

8 馮玉涵;李君茹;;基于神經(jīng)網(wǎng)絡的心電分類器設計[J];農(nóng)業(yè)網(wǎng)絡信息;2011年01期

9 黃捷;田md;陳海;姚文兵;;基于神經(jīng)網(wǎng)絡和遺傳算法的非天然氨基酸突變蛋白的培養(yǎng)優(yōu)化[J];藥物生物技術;2013年05期

10 kelly MF;邰常峰;;神經(jīng)網(wǎng)絡在肌電信號分析中的應用[J];國外醫(yī)學.生物醫(yī)學工程分冊;1991年06期

相關會議論文 前10條

1 王雷;陳宗海;;神經(jīng)網(wǎng)絡在過程系統(tǒng)建模中的應用綜述[A];'2002系統(tǒng)仿真技術及其應用學術論文集（第四卷）[C];2002年

2 周宗潭;胡德文;;自組織的神經(jīng)網(wǎng)絡方法和群落生長模型研究[A];1995年中國智能自動化學術會議暨智能自動化專業(yè)委員會成立大會論文集（上冊）[C];1995年

3 侯媛彬;易繼鍇;楊玉珍;陳雙葉;韓崇昭;;一種能消除混沌現(xiàn)象的神經(jīng)網(wǎng)絡[A];1996年中國智能自動化學術會議論文集（上冊）[C];1996年

4 江銘炎;江銘虎;;一種神經(jīng)網(wǎng)絡特征壓縮及分類的研究[A];1998年中國智能自動化學術會議論文集（上冊）[C];1998年

5 陳文新;王長富;戴蓓倩;;基于神經(jīng)網(wǎng)絡的漢語四聲識別[A];第一屆全國語言識別學術報告與展示會論文集[C];1990年

6 劉豐;姜建新;程俊;易克初;;一種用于語音識別的神經(jīng)網(wǎng)絡[A];第二屆全國人機語音通訊學術會議論文集[C];1992年

7 梁循;;神經(jīng)網(wǎng)絡中訓練樣本空間的分割特性及其應用[A];1995中國控制與決策學術年會論文集[C];1995年

8 黃小原;肖四漢;樊治平;;神經(jīng)網(wǎng)絡預警系統(tǒng)及其應用[A];1995中國控制與決策學術年會論文集[C];1995年

9 李艷;邵日祥;方建安;邵世煌;;神經(jīng)網(wǎng)絡在功率電子及拖動控制中的應用[A];1996中國控制與決策學術年會論文集[C];1996年

10 高文忠;顧樹生;平力;;靜態(tài)神經(jīng)網(wǎng)絡新算法及其收斂性初探[A];1994年中國控制會議論文集[C];1994年

相關重要報紙文章 前10條

1 美國明尼蘇達大學社會學博士 密西西比州立大學國家戰(zhàn)略規(guī)劃與分析研究中心資深助理研究員 陳心想;維護好創(chuàng)新的“神經(jīng)網(wǎng)絡硬件”[N];中國教師報;2014年

2 盧業(yè)忠;腦控電腦 驚世駭俗[N];計算機世界;2001年

3 葛一鳴 路邊文;人工神經(jīng)網(wǎng)絡將大顯身手[N];中國紡織報;2003年

4 中國科技大學計算機系　邢方亮;神經(jīng)網(wǎng)絡挑戰(zhàn)人類大腦[N];計算機世界;2003年

5 記者 孫剛;“神經(jīng)網(wǎng)絡”：打開復雜工藝“黑箱”[N];解放日報;2007年

6 本報記者 劉霞;美用DNA制造出首個人造神經(jīng)網(wǎng)絡[N];科技日報;2011年

7 健康時報特約記者　 張獻懷;干細胞移植：修復受損的神經(jīng)網(wǎng)絡[N];健康時報;2006年

8 劉力;我半導體神經(jīng)網(wǎng)絡技術及應用研究達國際先進水平[N];中國電子報;2001年

9 ;神經(jīng)網(wǎng)絡和模糊邏輯[N];世界金屬導報;2002年

10 鄒麗梅 陳耀群;江蘇科大神經(jīng)網(wǎng)絡應用研究通過鑒定[N];中國船舶報;2006年

相關博士學位論文 前10條

1 曾U喺

本文編號：1557676