本文關鍵詞： 蛋白-蛋白相互作用 α-螺旋肽 多肽藥物 肽結構改造 訂書肽　出處：《藥學學報》2017年05期 　論文類型：期刊論文

【摘要】：蛋白-蛋白相互作用(PPIs)在調節(jié)機體生命活動中起著決定性的作用,是體內眾多信號傳導通路的關鍵機制,其中很多關鍵蛋白質是可以利用的潛在藥物靶點。探索有效調控蛋白-蛋白相互作用的方法,將對生理學以及藥物研究大有裨益。絕大多數蛋白-蛋白相互作用以相對較大且較淺的作用面模式進行,小分子難以形成有效結合或調控。將蛋白-蛋白相互作用中以多肽二級結構為支撐骨架的折疊亞結構域中的α-螺旋肽單獨提取出來,通過化學合成的方法加以構建將有可能得到選擇性作用于靶標蛋白的活性多肽藥物先導物。然而大部分多肽片段在離開蛋白質整體結構后將無法穩(wěn)定形成結合所需的二級結構,而易于形成無規(guī)則卷曲構象從而導致結合活性下降,并且更易受肽酶的降解,無法直接成藥。應用全碳骨架形成側鏈環(huán)合結構改造多肽來穩(wěn)定α-螺旋肽的活性構象,即訂書肽(stapled peptide),成為克服這一缺陷的最直接最有效方法。該方法不僅可以提高其原本的蛋白結合活性,而且具有較高的代謝穩(wěn)定性和細胞膜通透性�；谶@些顯著的優(yōu)勢,訂書肽已經成為一類重要的活性多肽結構改造方式,也必將由此形成更多的以蛋白-蛋白相互作用為靶點的新型多肽藥物。本文將著重綜述并討論通過化學手段合成訂書肽的方法及其藥理活性研究進展。
[Abstract]:Protein protein interaction (PPIs) plays a crucial role in regulating life activities, is a key mechanism in many signal transduction pathways, many of the key proteins as potential drug targets can be used. To effectively control the protein-protein interactions, the physiology and drug research be of great advantage. The vast majority of protein protein interactions in a relatively large and shallow surface model, it is difficult to form an effective combination of small molecules or regulation. Protein protein interactions with peptide two level structure for folding sub domain supporting skeleton of the alpha helical peptide isextracted to construct active polypeptide drug precursor there will probably be a selective effect on target proteins by chemical synthesis method. However, most of peptide fragments in protein structure will not be able to leave the overall stability A combination of two level structure required, and is easy to form a random coil conformation resulting in decreased binding activity, degradation and more susceptible to peptidase, not directly medicine. Application of carbon skeleton formation of side chain structure transformation of the active conformation of helical peptide peptide cyclization to stable alpha, namely peptide (stapled peptide) book book and become the most direct and effective method to overcome this defect. This method can not only improve the binding activity of the protein, metabolic stability and membrane permeability and high. These advantages based on the book of peptides have become an important class of bioactive peptide structure transformation way, will thus form more protein protein interaction model for peptide drug targets. This paper will focus on the review and discussion by means of chemical synthesis and pharmacological activity of the peptide stapling progress.

【作者單位】： 中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院藥物研究所北京市活性物質發(fā)現(xiàn)與適藥化研究重點實驗室;
【基金】：中國醫(yī)學科學院醫(yī)學與健康科技創(chuàng)新工程項目(2016-I2M-3-008) 中央公益性科研院所基本科研業(yè)務費項目(2015CX08)
【分類號】：R914.5

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本文編號：1517378