本文關(guān)鍵詞：基于中藥化學(xué)成分庫(kù)篩選HIV核糖核酸酶H抑制劑及核糖核酸酶H與整合酶雙重抑制劑，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《河北醫(yī)科大學(xué)》 2013年

基于中藥化學(xué)成分庫(kù)篩選HIV核糖核酸酶H抑制劑及核糖核酸酶H與整合酶雙重抑制劑

鄧聯(lián)柏  

【摘要】：由人類免疫缺陷病毒（HIV）引起的獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）即艾滋病，是以全身免疫系統(tǒng)嚴(yán)重?fù)p害為特征的惡性傳染病。自1981年發(fā)現(xiàn)首例AIDS至今，已發(fā)展到全世界200多個(gè)國(guó)家和地區(qū)，給世界造成了巨大的損失。 HIV的繁殖有多個(gè)階段，其中的一些關(guān)鍵酶成為藥物設(shè)計(jì)靶點(diǎn)。目前廣泛應(yīng)用于抗HIV的上市藥物有：核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、進(jìn)入抑制劑和整合酶抑制劑五大類。盡管這些藥物在抗AIDS治療中發(fā)揮了巨大作用，但由于耐藥病毒株的不斷出現(xiàn)，亟需新型抗AIDS藥物。當(dāng)前抗HIV新藥研究主要從兩方面進(jìn)行，一方面針對(duì)已知靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)新藥，另一方面尋找具有新作用機(jī)制和新靶點(diǎn)的藥物。 HIV-1核糖核酸酶H（RNase H）是逆轉(zhuǎn)錄酶上具有獨(dú)特酶功能的催化區(qū)域，可以作為獨(dú)立的靶點(diǎn)進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)，成為近年來(lái)備受關(guān)注的抗HIV藥物研究新靶點(diǎn)。目前，尚未有上市的RNase H抑制劑類抗HIV藥物，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)的RNase H抑制劑主要通過(guò)化學(xué)合成得到，常見(jiàn)的有二酮酸類、N-�；觐�、嘧啶羧酸類及硝基呋喃類等；來(lái)源于中藥的化學(xué)成分很少，主要有大黃素類、沒(méi)食子�；惖�。 臨床實(shí)踐已表明，對(duì)于復(fù)雜性疾病單一靶點(diǎn)的藥物很難達(dá)到預(yù)期治療效果，針對(duì)HIV生命周期的多個(gè)環(huán)節(jié)，多靶點(diǎn)抑制劑的發(fā)現(xiàn)就成為當(dāng)前抗AIDS藥物研究的新熱點(diǎn)�；贖IV-1RNase H與整合酶（IN）結(jié)構(gòu)相似性，可開(kāi)發(fā)作用于RNase H和IN的雙重抑制劑為抗AIDS多靶點(diǎn)藥物。本實(shí)驗(yàn)室在IN的結(jié)構(gòu)模擬及其抑制劑篩選方面已做了大量工作，為發(fā)現(xiàn)RNase H/IN雙重抑制劑奠定了工作基礎(chǔ)。 我國(guó)中藥資源豐富，，運(yùn)用中醫(yī)藥治療AIDS獨(dú)具特色，在成方、單味中藥、有效成分抗HIV和治療AIDS方面積累了豐富的臨床和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。本研究將通過(guò)廣泛收集國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道治療AIDS的復(fù)方，計(jì)算復(fù)方中各單味中藥的使用頻率并排序；優(yōu)先選擇頻率高的單味中藥收集其已知的化學(xué)成分，同時(shí)收集已知具有抗HIV活性的天然化合物，組建抗HIV中藥化學(xué)成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)（抗HIVTCMCD）。利用已知的RNase H及其抑制劑的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，綜合運(yùn)用分子模擬技術(shù)和計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的各種理論和方法，構(gòu)建RNase H抑制劑藥效團(tuán)模型和靶蛋白活性位點(diǎn)分布模型，基于藥效團(tuán)模型和分子對(duì)接等虛擬篩選方法，對(duì)購(gòu)買的中藥化學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)（TCMD）和自主構(gòu)建的抗HIVTCMCD進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)新的RNase H抑制劑。在此基礎(chǔ)上，基于IN的結(jié)構(gòu)再篩選，以發(fā)現(xiàn)作用于RNase H/IN的雙重抑制劑，并在分子水平揭示抑制劑的作用機(jī)制，為從中藥中挖掘具有新靶點(diǎn)和新機(jī)制的抗HIV單靶點(diǎn)和多靶點(diǎn)藥物打下扎實(shí)的工作基礎(chǔ)。 目的：通過(guò)整理分析國(guó)內(nèi)外臨床和實(shí)驗(yàn)研究中常用的抗AIDS復(fù)方，探究其用藥特點(diǎn)和規(guī)律；構(gòu)建抗HIVTCMCD；基于已知的RNase H及其抑制劑的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，利用分子模擬技術(shù)和計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)方法，對(duì)TCMD和抗HIVTCMCD進(jìn)行虛擬篩選，從中藥化學(xué)成分中發(fā)掘新類型的RNase H抑制劑、IN抑制劑以及RNase H/IN雙重抑制劑，為開(kāi)發(fā)新型天然抗HIV單靶點(diǎn)和多靶點(diǎn)藥物奠定基礎(chǔ)。 方法： 1對(duì)國(guó)內(nèi)外臨床或?qū)嶒?yàn)研究中作用較明確的抗AIDS復(fù)方，運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法計(jì)算復(fù)方中單味中藥的使用頻率，探究其用藥特點(diǎn)和規(guī)律。 2利用分子模擬軟件，構(gòu)建抗HIV中藥化學(xué)成分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)（抗HIVTCMCD）。 3根據(jù)已知的RNase H及其抑制劑復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，利用分子模擬技術(shù)和藥效團(tuán)識(shí)別方法構(gòu)建RNase H抑制劑藥效團(tuán)模型和靶蛋白活性位點(diǎn)分布模型。 4基于藥效團(tuán)和分子對(duì)接等數(shù)據(jù)庫(kù)搜索方法對(duì)TCMD和抗HIVTCMCD進(jìn)行篩選，從中藥化學(xué)成分中挖掘潛在RNase H抑制劑、IN抑制劑以及RNase H/IN雙重抑制劑。 5利用分子對(duì)接方法得到抑制劑與靶蛋白的最佳結(jié)合模式，從分子水平揭示其作用機(jī)制，為抑制劑的結(jié)構(gòu)改造和修飾指明方向。 6利用定量構(gòu)效關(guān)系研究方法，構(gòu)建RNase H抑制劑的定量構(gòu)效關(guān)系模型。 結(jié)果： 1收集整理了文獻(xiàn)報(bào)道的國(guó)內(nèi)外用于臨床或?qū)嶒?yàn)研究抗AIDS復(fù)方149個(gè)，從中精選出作用較明確的77個(gè)復(fù)方，其中抗病毒復(fù)方44個(gè)，提高免疫力和改善患者癥狀的復(fù)方33個(gè)，計(jì)算復(fù)方中單味中藥的使用頻率并排序，頻率高的前10味中藥材分別是甘草、黃芪、黃芩、人參、金銀花、丹參、柴胡、當(dāng)歸、白花蛇舌草、紫花地丁。除人參和當(dāng)歸外，其它8味中藥均已發(fā)現(xiàn)具有抗HIV活性。 2優(yōu)先選擇排序靠前的單味中藥收集其已知的化學(xué)成分，同時(shí)收集已知具有抗HIV活性的天然化合物，組建抗HIVTCMCD。目前，該數(shù)據(jù)庫(kù)已錄入來(lái)源于黃芪（98個(gè)）、黃芩（80個(gè)）、甘草（258個(gè)）、金銀花（155個(gè)），共計(jì)591個(gè)化合物。 3根據(jù)受體-配體復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)中HIV-1RNase H與3個(gè)嘧啶羧酸類抑制劑的相互作用關(guān)系，利用分子模擬技術(shù)和藥效團(tuán)識(shí)別方法構(gòu)建了RNase H二價(jià)金屬離子抑制劑的4點(diǎn)藥效團(tuán)模型和靶蛋白活性位點(diǎn)分布模型。4點(diǎn)藥效團(tuán)模型中，包含了三個(gè)氫鍵受體以及一個(gè)芳香環(huán)疏水中心。 4將3個(gè)已知活性的抑制劑與靶蛋白活性位點(diǎn)分布模型對(duì)接，結(jié)果顯示對(duì)接打分高低與抑制劑活性高低順序一致，初步證明了所建靶蛋白活性位點(diǎn)分布模型具有一定的合理性。 5基于藥效團(tuán)模型和分子對(duì)接等虛擬篩選方法對(duì)TCMD進(jìn)行篩選，得到了多種新結(jié)構(gòu)類型的潛在RNase H抑制劑，其中以黃酮類化合物最多并且與靶蛋白結(jié)合最好；再將這些潛在抑制劑與IN靶蛋白活性位點(diǎn)分布模型進(jìn)行對(duì)接，得到了RNase H/IN雙重抑制劑，有黃酮類、萜類、生物堿類等，其中也以黃酮類化合物居多，但它們與RNase H和IN的結(jié)合方式不同。已知具有抗乙肝病毒活性的萜類化合物T-1與兩個(gè)酶對(duì)接得分都最高，是非常具有進(jìn)一步研究?jī)r(jià)值的潛在雙重抑制劑。 6基于RNase H靶蛋白活性位點(diǎn)分布模型對(duì)抗HIVTCMCD（篩選時(shí)數(shù)據(jù)庫(kù)中只有來(lái)源于黃芩和黃芪兩味藥的化學(xué)成分）進(jìn)行篩選，得到多個(gè)潛在的RNase H抑制劑，其中來(lái)源于黃芩的黃芩素和黃芩苷已有文獻(xiàn)報(bào)道，體外實(shí)驗(yàn)中能抑制逆轉(zhuǎn)錄酶活性，本研究從分子水平揭示出黃芩素和黃芩苷是作用于逆轉(zhuǎn)錄酶的RNase H區(qū)域，且屬于二價(jià)金屬離子抑制劑；基于IN靶蛋白活性位點(diǎn)分布模型篩選抗HIVTCMCD，得到多個(gè)潛在的RNase H/IN雙重抑制劑，其中來(lái)源于黃芩的黃芩素經(jīng)文獻(xiàn)報(bào)道是一個(gè)能作用于逆轉(zhuǎn)錄酶和IN的雙重抑制劑，本研究從分子水平揭示出黃芩素結(jié)合于逆轉(zhuǎn)錄酶的RNase H區(qū)和整合酶的疏水區(qū)域。 7通過(guò)二維定量構(gòu)效關(guān)系研究，建立了硝基呋喃類抑制劑定量構(gòu)效關(guān)系模型，發(fā)現(xiàn)氫鍵受體原子數(shù)對(duì)這類抑制劑的抑制活性影響最大。 結(jié)論： 1通過(guò)計(jì)算復(fù)方中單味中藥的使用頻率，發(fā)現(xiàn)抗AIDS復(fù)方是以具有抗HIV活性的單味中藥入藥為主。 2通過(guò)3個(gè)已知活性的嘧啶羧酸類抑制劑與靶蛋白活性位點(diǎn)分布模型對(duì)接結(jié)果，驗(yàn)證了所建靶蛋白活性位點(diǎn)分布模型的合理性。 3從TCMD和抗HIVTCMCD中都篩選到潛在的RNase H抑制劑、IN抑制劑以及RNase H/IN雙重抑制劑，表明它們可能是抗HIV中藥發(fā)揮藥效的主要物質(zhì)基礎(chǔ)，并明確了它們的作用靶點(diǎn)和機(jī)制。 4從TCMD中篩選到的萜類化合物T-1與RNase H和IN對(duì)接得分都很高，并且已知T-1具有抗乙肝病毒的活性，因此T-1是非常具有進(jìn)一步研究?jī)r(jià)值的抗HIV雙重抑制劑。 5從抗HIVTCMCD中篩選到的黃芩素和黃芩苷，與文獻(xiàn)報(bào)道的實(shí)驗(yàn)結(jié)果相符合，進(jìn)一步驗(yàn)證了所建用于數(shù)據(jù)庫(kù)篩選的藥效團(tuán)模型和靶蛋白活性位點(diǎn)分布模型的合理性。 6從TCMD和抗HIVTCMCD篩選得到的RNase H抑制劑、IN抑制劑以及RNase H/IN雙重抑制劑，有黃酮類、萜類、生物堿類等，它們都屬于新的先導(dǎo)化合物類型，其中以黃酮類化合物最多，且與靶蛋白結(jié)合最好。由此可見(jiàn)，黃酮類化合物可能是中藥發(fā)揮抗HIV作用的最主要物質(zhì)基礎(chǔ)。這將為抗HIV單靶點(diǎn)和多靶點(diǎn)藥物研發(fā)、抗HIV新復(fù)方配伍和抗HIV中藥現(xiàn)代化奠定基礎(chǔ)。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：河北醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R914;R512.91
【目錄】：

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【相似文獻(xiàn)】

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  本文關(guān)鍵詞：基于中藥化學(xué)成分庫(kù)篩選HIV核糖核酸酶H抑制劑及核糖核酸酶H與整合酶雙重抑制劑，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號(hào)：131706