本文關(guān)鍵詞：3C-like蛋白酶抑制劑的構(gòu)效關(guān)系、分子對(duì)接和分子動(dòng)力學(xué)

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【摘要】：3C-like蛋白酶是中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-Co V)等其它冠狀病毒的繁殖過程中極為重要的蛋白酶。它已成為人類在抗冠狀病毒領(lǐng)域中的研究熱點(diǎn)。本文基于計(jì)算生物學(xué)方法對(duì)與MERS-Co V同屬的蝙蝠冠狀病毒HKU4(HKU4-Co V)的43個(gè)肽類3C-like蛋白酶抑制劑分子,建立三維定量構(gòu)效關(guān)系(3D-QSAR)模型。在基于配體疊合的基礎(chǔ)上,發(fā)現(xiàn)比較分子相似性指數(shù)分析法(Co MSIA)中的四個(gè)場(chǎng)組合(位阻場(chǎng)、靜電場(chǎng)、氫鍵供體場(chǎng)與氫鍵受體場(chǎng))為最優(yōu)的模型(Q2=0.522,R2ncv=0.996,R2pre=0.904;Q2:交叉驗(yàn)證相關(guān)系數(shù),R2ncv:非交叉驗(yàn)證相關(guān)系數(shù),R2pre:驗(yàn)證集分子的預(yù)測(cè)值相關(guān)系數(shù)),并借助該模型通過分子對(duì)接(docking)與分子動(dòng)力學(xué)(MD)方法闡明了配受體結(jié)合作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:(1)基于最優(yōu)的Co MSIA模型基礎(chǔ)上的三維等勢(shì)圖形象地說明了分子基團(tuán)的位阻作用、靜電作用、氫鍵供體與氫鍵受體作用對(duì)分子生物活性的影響;(2)分子對(duì)接研究結(jié)果顯示了疏水性以及結(jié)晶水、氨基酸His166和Glu169在配體和受體結(jié)合過程中產(chǎn)生重要作用;(3)分子動(dòng)力學(xué)模擬進(jìn)一步驗(yàn)證了分子對(duì)接模型的可靠性,并發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)新的關(guān)鍵氨基酸Ser24與Gln192,它們與配體產(chǎn)生了兩個(gè)較強(qiáng)的氫鍵。此外,根據(jù)這些結(jié)果,一些新的具有潛在抑制活性的肽類化合物作為3C-like蛋白酶抑制劑被獲得。以上結(jié)果能夠幫助深入了解3C-like蛋白酶與肽類抑制劑的作用機(jī)理,并且能夠?yàn)榻窈蟮目筂ERS-Co V藥物設(shè)計(jì)提供有價(jià)值的參考。
【作者單位】： 大連理工大學(xué)化工學(xué)院;大連理工大學(xué)精細(xì)化工國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室;中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所藥物資源開發(fā)研究組;
【基金】：國(guó)家自然科學(xué)基金(11201049)資助項(xiàng)目~~
【分類號(hào)】：R978.7
【正文快照】： 1引言冠狀病毒(Co V)是一類分布廣泛的,具有重大威脅的病原體1,2。該種病毒能引起人及哺乳類動(dòng)物疾病,且被感染的人或動(dòng)物可能會(huì)成為呼吸道、腸道、肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的攜帶者。最近出現(xiàn)的中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-Co V)就是其中能感染人類并傳播的冠狀病毒之一3。該病毒

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