本文關(guān)鍵詞：潑尼松脈沖釋放片的制備與體內(nèi)外評價

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【摘要】：類風濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid Arthritis,RA)是一類發(fā)病率較高的慢性自身免疫性疾病,研究證明RA的發(fā)作具有明顯的晝夜節(jié)律特征,其主要臨床癥狀如關(guān)節(jié)疼痛、晨僵通常在凌晨最為嚴重�？诜}沖給藥系統(tǒng)是根據(jù)時辰藥理學及時辰治療學原理,定時釋放有效劑量藥物的一種藥物傳遞系統(tǒng),即通過選擇合理的給藥時間、合適的劑型和劑量方案,提高藥物治療效果,避免藥物與受體長時間作用造成受體的敏感性降低及耐藥性,同時提高病人服藥順應性。具體釋藥行為表現(xiàn)在服用后一段時間內(nèi)不釋藥,經(jīng)過特定的時滯時間(T5%,即藥物累積釋放量達5%時所對應的時間)后迅速或緩慢釋藥,適用于夜間或醒后立即需要一個血藥濃度峰值的疾病,同時也適用于在腸道下部釋藥和吸收的疾病和藥物,如結(jié)腸癌、多肽給藥等。潑尼松為一類廣泛應用于RA治療的糖皮質(zhì)激素,目前國內(nèi)臨床上多使用其普通制劑。依據(jù)RA發(fā)病的晝夜節(jié)律特征,本文以潑尼松為模型藥物,采用壓制包衣技術(shù)制備潑尼松脈沖釋放片,選擇合適的時間給藥,能有效預防和治療RA引起的關(guān)節(jié)疼痛、晨僵等臨床癥狀。該制劑按照時辰治療的需求定時定量給藥,可在凌晨RA患者體內(nèi)炎癥因子濃度最大時迅速釋放有效劑量的藥物,以達到最佳治療目的,同時降低副作用,增加患者服藥的順應性。本文首先建立了用于測定潑尼松釋放度、含量、有關(guān)物質(zhì)的高效液相色譜法,方法學考察結(jié)果均符合要求。對潑尼松的理化性質(zhì)進行了研究,結(jié)果顯示潑尼松在各pH條件的溶解度基本相同。篩選了體外釋放條件,確定用于處方篩選的體外釋放度測定方法。以體外釋放度為主要判斷標準,同時兼顧制劑的可壓性,以乳糖和微晶纖維素為填充劑、枸櫞酸/碳酸氫鈉為內(nèi)加崩解劑、交聯(lián)聚維酮(Crosslinked Polyvinylpyrrolidone,PVPP XL)為外加崩解劑壓制含潑尼松5 mg的片芯,以山崳酸甘油酯(Glyceryl behenate,Gly)為主要包衣材料,采用壓制包衣技術(shù)制備潑尼松脈沖釋放片,分別考察片芯崩解劑種類與用量、片芯硬度、包衣組成種類與用量、包衣片硬度、包衣增重對體外延遲時間及藥物釋放度的影響。結(jié)果表明:片芯中外加崩解劑用量、片芯硬度、包衣組成與用量、包衣片硬度對潑尼松脈沖釋放片的時滯及釋放度影響較為明顯,包衣增重在一定范圍內(nèi)對藥物釋放行為影響較小。最終制備出PVPP XL用量為8%、硬度范圍為70-110 N的片芯,外包衣材料中Gly用量選定為16%,且試驗結(jié)果證明在該條件下包衣制劑的T5%與其硬度呈線性關(guān)系(r=0.9867),結(jié)合設計要求的時滯時間,最終選定該壓制包衣片的硬度控制在190 N。試驗結(jié)果表明該制劑可在體外產(chǎn)生4-5 h時滯時間、時滯后0.5 h累積釋藥量達85%以上的爆破型脈沖釋藥效果。本文建立了用于測定潑尼松脈沖釋放片血藥濃度的液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法(High Performance Liquid Chromatography-Mass Spectrometer,HPLC/MS/MS),并進行了方法學考察;采用口服單劑量雙周期交叉試驗設計方法,測定Beagle犬單劑量口服給予自制普通速釋片(Immediate Release Tablet,IRT)與自制脈沖釋放片(Pulsatile Release Tablet,PRT)后血漿藥物濃度隨時間變化趨勢,將血藥濃度實測值用DAS2.1.1藥動學軟件進行擬合并求相關(guān)藥動學參數(shù)。結(jié)果表明:采用HPLC/MS/MS測定潑尼松及其體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物潑尼松龍的血藥濃度,方法簡便、靈敏、專屬性強;計算對比兩組制劑的藥動學參數(shù):藥時曲線下面積(Area under the concentration-time curve,AUC_(0-t),AUC_(0-∞))及峰濃度(Peak concentration,C_(max))均無明顯差異,且符合等效性要求。但PRT與IRT以潑尼松藥時曲線計算的達峰時間(Peak time,T_(max))分別為4.67±0.26 h和0.97±0.30 h,T5%分別為3.83±0.26 h和0 h,以潑尼松龍藥時曲線計算的T_(max)分別為4.42±0.38 h和1.03±0.27 h,T5%分別為3.58±0.20 h和0 h,均存在顯著性差異(P0.05),對應的體外釋放結(jié)果T5%為4.35±0.41 h和0 h,由此可見兩組制劑的體內(nèi)外特征參數(shù)具有一致性。以上分析結(jié)果表明:與普通片相比,將藥物制成脈沖釋放片僅改變了制劑開始釋藥的時間,即表現(xiàn)在T5%、T_(max)存在顯著性差異,而對藥物本身的釋放行為和相關(guān)藥動學參數(shù)沒有明顯影響,即表現(xiàn)在C_(max)、AUC_(0-t)、AUC_(0-∞)等相關(guān)參數(shù)無顯著性差異。對潑尼松脈沖釋放制劑進行了影響因素試驗考察,結(jié)果顯示制劑在高溫條件下,含量、有關(guān)物質(zhì)、釋放度均無明顯變化,即本品對熱穩(wěn)定。光照條件下,含量、有關(guān)物質(zhì)均無明顯變化,但T5%隨著光照時間的增長而適當減小,因此本品需避光保存。制劑在高濕條件下有明顯的吸濕現(xiàn)象,含量、有關(guān)物質(zhì)無明顯變化,但體外釋放行為明顯改變。故綜上所述,本品應避光、干燥條件下保存。
【學位授予單位】：重慶理工大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R943

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本文編號：1259243