本文關(guān)鍵詞：結(jié)腸靶向10-羥基喜樹堿脂質(zhì)體大孔樹脂載體的構(gòu)建及評(píng)價(jià)

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【摘要】：10-羥基喜樹堿(10-hydroxycamptothecine,HCPT)是我國特有的珙垌科喬木喜樹種子中分離提取的一種純天然生物堿。本研究旨在提高HCPT的生物利用度,并且達(dá)到藥物可在結(jié)腸緩釋靶向釋放,把HCPT制備成脂質(zhì)體,使內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)嵌人雙層磷脂膜中,可避免其開環(huán),保持了它的生物活性,并且提高了藥物在體內(nèi)的溶解性。但脂質(zhì)體穩(wěn)定性不好,在胃腸道中容易破壞,難以達(dá)到結(jié)直腸緩釋靶向釋放的效果。本研究在HCPT脂質(zhì)體的基礎(chǔ)上,將含藥脂質(zhì)體載至大孔樹脂D101上,可將脂質(zhì)體固體化,然后通過結(jié)直腸靶向材料進(jìn)行包衣,達(dá)到更精準(zhǔn)的靶向效果。它結(jié)合脂質(zhì)體、大孔樹脂載藥固體化和包衣的優(yōu)點(diǎn),將含藥脂質(zhì)體傳遞到目標(biāo)部位后,脂質(zhì)體緩慢釋放出來,通過脂質(zhì)體與目標(biāo)部位細(xì)胞膜的融合,將藥物傳遞到目標(biāo)部位,從而達(dá)到緩釋靶向治療的目的。本課題主要工作包括以下內(nèi)容:1.文獻(xiàn)研究。對(duì)10-羥基喜樹堿的研究進(jìn)展、結(jié)腸靶向材料和結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展等進(jìn)行了綜述。2.采用薄膜-超聲分散法制備HCPT脂質(zhì)體。以其包封率為考察指標(biāo)。通過單因素考察,篩選出影響脂質(zhì)體包封率的三個(gè)主要因素:藥脂比、磷脂膽固醇比和磷脂濃度。通過正交實(shí)驗(yàn)篩選出制備含藥脂質(zhì)體的優(yōu)化處方,采用Sephadex G-50凝膠色譜-HPLC測(cè)定脂質(zhì)體的包封率,用p H3.5醋酸緩沖溶液洗脫脂質(zhì)體后,進(jìn)樣分析,根據(jù)其包封率的計(jì)算方法測(cè)定HCPT的包封率,使包封率達(dá)到80%以上。3.HCPT脂質(zhì)體大孔樹脂載藥。以載有HCPT脂質(zhì)體大孔樹脂釋放后大孔樹脂D101中含藥脂質(zhì)體的殘留量為考察指標(biāo),用大孔樹脂D101作為載體,將HCPT通過吸附和漸干式載至大孔樹脂D101上,達(dá)到脂質(zhì)體固體化和進(jìn)一步緩釋的目的。通過單因素考察,篩選出影響其釋放的主要因素:吐溫-80用量,甘露醇用量,吐溫-80的加入方式。再通過正交實(shí)驗(yàn)篩選出優(yōu)化處方,Sephadex G-50凝膠色譜-HPLC測(cè)定脂質(zhì)體的包封率和殘留量,根據(jù)包封率殘留量的計(jì)算方法獲得相關(guān)數(shù)據(jù)結(jié)果。4.HCPT脂質(zhì)體大孔樹脂的包衣。以釋放率為考察指標(biāo),運(yùn)用乳化溶劑揮發(fā)法,進(jìn)行制備工藝和處方因素的單因素考察,通過正交法優(yōu)化處方因素。在制備工藝中,篩選出三個(gè)主要影響因素:固化溫度、固化時(shí)間和攪拌速度。在處方因素考察中,篩選出三個(gè)主要影響因素:包衣材料與含藥D101的比例、增塑劑DEP用量,致孔劑PEG400用量。5.包衣的HCPT脂質(zhì)體大孔樹脂的評(píng)價(jià)。主要包括其XRD、DSC的分析;HCPT脂質(zhì)體大孔樹脂的體外釋放實(shí)驗(yàn)及釋放模型建立。體外實(shí)驗(yàn)是分別在人工胃液(p H=1.0)、人工小腸液(p H=6.8)和人工結(jié)腸液(p H=7.8)中進(jìn)行,依次在人工胃液中2h(1~2h),人工小腸液3h(2~5h),人工結(jié)腸液7h(5~12h)時(shí)取樣檢測(cè),根據(jù)檢測(cè)結(jié)果和公式,制作釋放曲線和建立模型。使得包衣HCPT脂質(zhì)體大孔樹脂在人工結(jié)腸液中,體外釋放率達(dá)到90%以上,達(dá)到相關(guān)要求。6.體內(nèi)釋放實(shí)驗(yàn)。大鼠12只,隨機(jī)分成三組,分別為:含游離藥物的D101、未包衣的含藥脂質(zhì)體大孔樹脂及包衣的含藥脂質(zhì)體大孔樹脂。各組大鼠口服樣品后,定時(shí)取樣,用高效液相測(cè)定藥物在胃、小腸和大腸的釋放量,考察藥物在各組織中的分布,使得包衣組中,大鼠的胃和小腸幾乎不釋藥,進(jìn)入結(jié)腸后開始釋放藥物,以達(dá)到結(jié)腸靶向的效果。本課題以前期藥效學(xué)評(píng)價(jià)為基礎(chǔ),采用現(xiàn)代制劑技術(shù)實(shí)現(xiàn)10-羥基喜樹堿脂質(zhì)大孔樹脂載藥,工藝簡(jiǎn)便、可行性好。對(duì)該制劑體外釋放和體內(nèi)釋藥行為進(jìn)行研究,系統(tǒng)評(píng)價(jià)了制劑的結(jié)腸靶向釋藥特性。本研究工作對(duì)探討新型結(jié)腸給藥系統(tǒng)提供一定的實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ),為HCPT的制劑開發(fā)作出了一次有益的探索,具有較強(qiáng)的應(yīng)用開發(fā)價(jià)值。
【學(xué)位授予單位】：廣東藥學(xué)院
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R943

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1185930