本文關(guān)鍵詞：靶向Tankyrase1和BRD4的抗腫瘤陽性化合物發(fā)現(xiàn)和評價

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【摘要】：本論文工作以Tankyrase 1和BRD4兩個蛋白質(zhì)為抗腫瘤活性化合物發(fā)現(xiàn)的靶標(biāo),在實驗室已建立的小分子片段化合物庫基礎(chǔ)上,利用1D CPMG和STD實驗篩選出與靶標(biāo)蛋白有相互作用的小分子片段化合物,并使用15N標(biāo)記的靶標(biāo)蛋白質(zhì)樣品,采集在沒有和有陽性片段化合物存在狀態(tài)下的[1H,15N]HSQC譜圖,對靶標(biāo)蛋白質(zhì)與陽性化合物之間的結(jié)合進(jìn)行確證并闡明結(jié)合位點。同時,X射線晶體衍射技術(shù)被用來進(jìn)一步解析陽性片段化合物和蛋白質(zhì)所形成的復(fù)合物結(jié)構(gòu),獲得的結(jié)構(gòu)信息被用于闡明化合物的構(gòu)效關(guān)系。對于Tankyrase 1,我們使用已經(jīng)建成的化合物庫,通過1D CPMG和STD實驗篩選得到了10個陽性片段化合物,在已報道的Tankyrase 1抑制劑中,未見這10個化合物的母核結(jié)構(gòu)的報道。其中化合物1-A4與Tankyrase 1的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)已經(jīng)被成功解析。對于BRD4,我們通過使用1D CPMG和STD實驗以及2D HSQC實驗成功發(fā)現(xiàn)了與其有特異性相互作用的10個陽性片段化合物,其中8個化合物具有未被報道的新母核結(jié)構(gòu)。抑制活性測試實驗顯示4個具有新母核結(jié)構(gòu)的陽性化合物有中等強度的BRD4抑制活性,它們對BRD4的半數(shù)抑制濃度IC50為100~260?M,這4個化合物具有被繼續(xù)優(yōu)化產(chǎn)生先導(dǎo)化合物的潛質(zhì)。在后續(xù)工作中,我們通過2D HSQC化學(xué)位移擾動分析實驗和復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)解析實驗進(jìn)一步闡明了陽性化合物與BRD4之間的相互作用模式,相關(guān)數(shù)據(jù)顯示化合物1和化合物2以非乙酰賴氨酸模擬模式與BRD4結(jié)合,考慮到非乙酰賴氨酸模擬類抑制劑有成為BRD4選擇性抑制劑的可能,我們的發(fā)現(xiàn)為后續(xù)新型、高選擇性BRD4抑制劑的發(fā)現(xiàn)提供了一個良好的起始結(jié)構(gòu)。
【學(xué)位授予單位】：中國科學(xué)院上海藥物研究所
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R914

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1 俞駿嵐;靶向Tankyrase1和BRD4的抗腫瘤陽性化合物發(fā)現(xiàn)和評價[D];中國科學(xué)院上海藥物研究所;2016年

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本文編號：1176358