本文關(guān)鍵詞：人類激酶組蛋白質(zhì)藥物靶點(diǎn)的識(shí)別與系統(tǒng)圖譜分析

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【摘要】：現(xiàn)代藥物研發(fā)的一個(gè)重要方向是從人類或病原體基因組中發(fā)現(xiàn)新型靶點(diǎn)分子。激酶是已發(fā)現(xiàn)的數(shù)百個(gè)已成功和在臨床研究中的靶點(diǎn)分子中最為高產(chǎn)的蛋白家族之一。然而,人類激酶組中只有很小的一部分被成功開(kāi)發(fā)出了新藥。目前,網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法已經(jīng)在復(fù)雜疾病的治療上取得了成功應(yīng)用,從人類激酶組中識(shí)別更多有效的新型藥靶也成為了當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。大部分已批準(zhǔn)作用于激酶的藥物主要用于癌癥治療,因而迫切需要進(jìn)一步拓展激酶靶點(diǎn)所治療的疾病領(lǐng)域。因此,本研究首先對(duì)現(xiàn)有激酶藥靶進(jìn)行一次完整的調(diào)研,然后通過(guò)比較已批準(zhǔn)單靶和多靶激酶抑制劑、已批準(zhǔn)和臨床研究中的激酶抑制劑來(lái)獲取激酶藥靶的系統(tǒng)圖譜特征。所發(fā)現(xiàn)的特征將對(duì)新型激酶藥靶的發(fā)現(xiàn)提供有效的指導(dǎo),具體內(nèi)容如下:第一,更新了國(guó)際知名的“具有治療效用的藥靶數(shù)據(jù)庫(kù)(TTD)”。首先,將數(shù)據(jù)庫(kù)中的臨床藥物和靶點(diǎn)增加到了9 528和723個(gè),是目前為止提供臨床藥物及靶點(diǎn)信息最為完整的數(shù)據(jù)庫(kù)。更新了2 071個(gè)批準(zhǔn)藥物、17 803個(gè)未進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)研究型藥物和對(duì)應(yīng)的397個(gè)成功靶點(diǎn)、2 589個(gè)研究型藥靶,進(jìn)一步從完整性和準(zhǔn)確性兩方面提升了TTD的應(yīng)用度。更重要的是,本次更新建立了19 671個(gè)藥物、1 433個(gè)靶點(diǎn)與2 096個(gè)信號(hào)通路間的交叉鏈接,對(duì)于靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究提供了可靠的第一手研究資料。第二,揭示了人類激酶組中被多靶點(diǎn)藥物作用和被組合藥物作用的激酶間的差異。通過(guò)分析兩者的藥物—靶點(diǎn)相互作用網(wǎng)絡(luò),識(shí)別出VEGFR2和c-Kit是多靶點(diǎn)激酶抑制劑最受偏好的靶點(diǎn),而對(duì)組合藥物來(lái)說(shuō)則是EGFR和DNA。通過(guò)構(gòu)建兩類藥物作用的激酶靶點(diǎn)間的系統(tǒng)進(jìn)化樹(shù),本研究發(fā)現(xiàn)所有多靶點(diǎn)藥物都同時(shí)靶向激酶家族內(nèi)部的多個(gè)靶點(diǎn),而組合藥物的靶點(diǎn)則偏向于激酶和非激酶靶點(diǎn)間的組合。本研究還根據(jù)疾病分類構(gòu)建了兩類藥物與靶點(diǎn)相互作用的子網(wǎng)絡(luò),并對(duì)每種疾病識(shí)別出了代表性的作用靶點(diǎn)。第三,發(fā)現(xiàn)已成功與尚在臨床研究中的激酶靶點(diǎn)在系統(tǒng)圖譜特征上的差異。本研究表明成功激酶靶點(diǎn)傾向于在其所在蛋白質(zhì)家族之外擁有更少的相似蛋白,涉及更少的生物信號(hào)通路和特異性地分布于更少的人體組織。為了保證藥物的有效性和安全性,臨床激酶靶點(diǎn)也具有與成功激酶靶點(diǎn)相似的系統(tǒng)圖譜特征。在激酶抑制劑的結(jié)構(gòu)和物理化學(xué)屬性方面,本研究發(fā)現(xiàn)激酶抑制劑的分子量主要介于350~600之間,化學(xué)結(jié)構(gòu)總環(huán)的數(shù)目約為3~5個(gè)。
【關(guān)鍵詞】：激酶組 多靶點(diǎn)藥物 組合藥物 系統(tǒng)圖譜 藥物靶點(diǎn)
【學(xué)位授予單位】：重慶大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R917
【目錄】：

• 中文摘要3-4
• 英文摘要4-8
• 縮略詞列表8-10
• 1 緒論10-26
• 1.1 藥物研發(fā)中藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)10-14
• 1.1.1 藥物和治療靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)10-12
• 1.1.2 成藥基因組概述12-13
• 1.1.3 成藥蛋白共有的屬性和特征13-14
• 1.2 藥物靶點(diǎn)的識(shí)別和確證14-17
• 1.2.1 藥物靶點(diǎn)的定義和類型14-16
• 1.2.2 藥物靶點(diǎn)的識(shí)別和確證16
• 1.2.3 確認(rèn)主要治療靶點(diǎn)的方法16-17
• 1.3 藥物靶點(diǎn)的數(shù)量及其數(shù)據(jù)庫(kù)的構(gòu)建17-21
• 1.3.1 成功藥物靶點(diǎn)的數(shù)量17-18
• 1.3.2 藥物靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)概述18-21
• 1.4 生物信號(hào)通路與藥物研發(fā)21-22
• 1.5 人類激酶組與藥物研發(fā)22-23
• 1.6 課題的產(chǎn)生、目的和意義23
• 1.7 課題的創(chuàng)新點(diǎn)23-26
• 2 具有治療效用的藥物靶點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)TTD的更新26-44
• 2.1 引言26-27
• 2.2 材料和方法27-30
• 2.2.1 臨床試驗(yàn)藥物數(shù)據(jù)收集27-28
• 2.2.2 臨床試驗(yàn)藥物靶點(diǎn)的確認(rèn)28
• 2.2.3 建立藥物、靶點(diǎn)與調(diào)控通路的交叉鏈接28-29
• 2.2.4 數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建和Web界面實(shí)現(xiàn)29-30
• 2.3 結(jié)果與討論30-41
• 2.3.1 臨床試驗(yàn)藥物和靶點(diǎn)數(shù)量的統(tǒng)計(jì)30-32
• 2.3.2 TTD與常見(jiàn)信號(hào)通路數(shù)據(jù)庫(kù)的交叉鏈接32-35
• 2.3.3 獲取靶點(diǎn)、藥物和對(duì)應(yīng)的信號(hào)通路條目信息35-39
• 2.3.4 TTD數(shù)據(jù)庫(kù)其它功能介紹及其數(shù)據(jù)的更新和獲取39-40
• 2.3.5 創(chuàng)新藥物靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)趨勢(shì)分析40-41
• 2.4 本章小結(jié)41-44
• 3 基于藥物—靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)的人類激酶組中多靶點(diǎn)藥物和組合藥物的靶點(diǎn)識(shí)別和對(duì)比研究44-60
• 3.1 引言44-45
• 3.2 材料和方法45-47
• 3.2.1 數(shù)據(jù)收集與預(yù)處理45-46
• 3.2.2 藥物—靶點(diǎn)相互作用網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建46
• 3.2.3 藥物靶點(diǎn)系統(tǒng)進(jìn)化樹(shù)構(gòu)建46-47
• 3.3 結(jié)果和討論47-59
• 3.3.1 人類激酶組中多靶點(diǎn)藥物和組合藥物成功藥靶的分布47-49
• 3.3.2 已批準(zhǔn)多靶點(diǎn)和組合藥物的藥物—靶點(diǎn)相互作用網(wǎng)絡(luò)49-54
• 3.3.3 多靶點(diǎn)和組合藥物靶點(diǎn)的系統(tǒng)進(jìn)化樹(shù)和生物化學(xué)類別分析54-56
• 3.3.4 多靶點(diǎn)藥物和組合藥物治療疾病分類的藥物—靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)56-59
• 3.4 本章小結(jié)59-60
• 4 基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法的人類激酶組藥物靶點(diǎn)系統(tǒng)圖譜研究60-78
• 4.1 引言60-61
• 4.2 材料和方法61-63
• 4.2.1 數(shù)據(jù)收集與預(yù)處理61
• 4.2.2 成功靶點(diǎn)和臨床靶點(diǎn)系統(tǒng)圖譜比較61-62
• 4.2.3 構(gòu)建藥物—靶點(diǎn)相互作用網(wǎng)絡(luò)62-63
• 4.3 結(jié)果與討論63-75
• 4.3.1 成功激酶靶點(diǎn)和臨床激酶靶點(diǎn)在人類激酶組中的分布63-65
• 4.3.2 成功激酶靶點(diǎn)和臨床激酶靶點(diǎn)系統(tǒng)圖譜的對(duì)比分析65-70
• 4.3.3 批準(zhǔn)藥物和臨床試驗(yàn)藥物結(jié)構(gòu)和物理化學(xué)屬性分析70-73
• 4.3.4 靶向激酶的已批準(zhǔn)和臨床試驗(yàn)藥物的藥物—靶點(diǎn)互作網(wǎng)絡(luò)分析73-75
• 4.4 本章小結(jié)75-78
• 5 全文總結(jié)及后續(xù)工作展望78-80
• 致謝80-82
• 參考文獻(xiàn)82-96
• 附錄96-103
• A. 攻讀碩士學(xué)位期間發(fā)表的論文96-97
• B. 附圖 1：TTD數(shù)據(jù)庫(kù)主頁(yè)97-98
• C. 附圖 2：TTD數(shù)據(jù)庫(kù)靶點(diǎn)“Glucokinase”頁(yè)面98-101
• D. 附圖 3：TTD數(shù)據(jù)庫(kù)藥物“Buparlisib”頁(yè)面101-103

【相似文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：1119259