本文關鍵詞：建立原代小鼠肝細胞體外模型用于致癌物作用機制研究

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【摘要】：目的:建立藥物非臨床安全性評價致癌性試驗原代小鼠肝細胞體外替代模型,以毒理基因組學方法對遺傳毒性致癌物和非遺傳毒性致癌物的潛在作用機制進行研究。方法:改良兩步膠原酶灌流法分離C57BL/6小鼠肝細胞構建原代小鼠肝細胞三明治培養(yǎng)模型。原代小鼠肝細胞分別給予2個遺傳毒性致癌物黃曲霉素B1(aflatoxin B1,AFB1)、苯并芘[benzo(a)pyrene,BAP]和2個非遺傳毒性致癌物硫代乙酰胺(thioacetamide,TAA)、匹立尼酸(WY-14643,WY)共培養(yǎng)24h及48h后,使用Affymetrix公司小鼠轉錄組分析基因芯片1.0(GeneChip~?Mouse Transcriptome Assay 1.0)進行時間依賴差異表達基因分析。對差異表達基因使用基因功能(GO)富集分析,KEGG通路功能分析,主成分分析(PCA)和分層聚類分析(HCA)等進一步研究了致癌物可能的作用機制。結果:遺傳毒性致癌物的差異表達基因的數量比非遺傳毒性致癌物多。AFB1和BAP雖然影響化學性致癌通路和上調p53信號通路,但其致癌途徑有一定差異。TAA影響氧化還原酶活性,可能造成氧化損傷。WY顯著上調過氧化物酶體增殖物激活受體和脂肪合成與代謝通路,可能造成細胞內脂質代謝紊亂。通過延長致癌物暴露時間能得出更多信息用于進一步分析。結論:成功建立了原代小鼠肝細胞三明治體外模型,可用于研究遺傳毒性致癌物和非遺傳毒性致癌物的作用機制,有望作為藥物非臨床安全性評價致癌性試驗體外替代候選模型之一。
【作者單位】： 中國食品藥品檢定研究院國家藥物安全評價監(jiān)測中心藥物非臨床安全評價研究北京市重點實驗室;中山大學藥學院藥物安全性評價中心;中國食品藥品檢定研究院實驗動物資源研究所;中國食品藥品檢定研究院;
【關鍵詞】： 毒理基因組學 小鼠原代肝細胞體外模型 致癌性試驗 三明治模型 遺傳毒性致癌物 非遺傳毒性致癌物 藥物非臨床安全性評價
【基金】：科技部“十二五”重大新藥創(chuàng)制專項課題(2012ZX09302001)資助項目
【分類號】：R965
【正文快照】： 藥物非臨床安全性評價直接關系到患者的用藥安全,是新藥研發(fā)中至關重要的環(huán)節(jié),致癌性試驗是藥物非臨床安全性評價的重要內容�；瘜W致癌作用是多階段的過程,包括起始、促進、進展等階段[1]�；瘜W致癌物根據其作用機制分為遺傳毒性致癌物和非遺傳毒性致癌物。遺傳毒性致癌物在細

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