本文關(guān)鍵詞：甜菊醇�；咸烟侨┧峤Y(jié)合物介導(dǎo)的藥物相互作用機(jī)制研究

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【摘要】：萊鮑迪苷A(RA),是從甜葉菊的葉子中提取出來的一種糖苷,已經(jīng)作為一類天然甜味劑廣泛用于食品、保健品等日常飲食生活中。食用萊鮑迪苷A后,在腸道菌群的作用下水解生成其苷元甜菊醇,甜菊醇吸收進(jìn)入血液循環(huán),進(jìn)一步發(fā)生葡萄糖醛酸化然后經(jīng)尿液排泄排出體外。甜菊醇酰基葡萄糖醛酸結(jié)合物(SVAG)是人和大鼠服用RA后,在體循環(huán)中存在的主要形式。本文主要通過體內(nèi)外方法,探討SVAG與一些藥物之間的相互作用。大鼠體內(nèi)動(dòng)力學(xué)研究表明,大鼠灌胃口服RA6小時(shí)后,SVAG逐漸達(dá)到最大血藥濃度,并且發(fā)現(xiàn)肝臟中SVAG濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于血漿,肝-血漿比大于20倍。當(dāng)大鼠給予抗生素處理后,胃腸道中β-葡萄糖苷酶和β-葡萄糖醛酸酶活性明顯降低。結(jié)果顯示,SVAG最大血藥濃度(Cmax)和曲線下面積(AUC)都降低大于3倍,但是,抗生素處理并不會(huì)影響SVAG體內(nèi)肝-血漿分布比值。最近有研究報(bào)道顯示,吉非貝齊和氯吡格雷�；咸烟侨┧峤Y(jié)合物是CYP2C8代謝酶的時(shí)間依賴性抑制劑,于是考察SVAG對(duì)主要細(xì)胞色素P450代謝酶抑制作用影響。研究結(jié)果表明,SVAG不會(huì)對(duì)主要細(xì)胞色素P450酶,如CYP1A2、2C9、2C19、2D6和3A4產(chǎn)生抑制作用,但是會(huì)抑制CYP2C8代謝酶活性。進(jìn)一步考察其抑制類型,SVAG可逆性抑制CYP2C8介導(dǎo)的紫杉醇6α-羥基化反應(yīng),但SVAG并不是CYP2C8的時(shí)間依賴性抑制劑。SVAG還能夠在人肝微粒體和人源重組酶CYP2C8體系中,抑制CYP2C8介導(dǎo)的瑞格列奈3’-羥基化反應(yīng),抑制常數(shù)(Ki)分別為15.8μM和11.6μM�？墒窃诖笫蟾挝⒘ｓw中,SVAG并不能抑制CYP2C8活性。另外,當(dāng)萊鮑迪苷A和瑞格列奈聯(lián)合用藥時(shí),瑞格列奈大鼠體內(nèi)血漿Cmax和AUC并沒有顯著變化。于是繼續(xù)用數(shù)學(xué)靜態(tài)模型考察SVAG與瑞格列奈人體內(nèi)藥物相互作用,數(shù)據(jù)顯示,SVAG可能會(huì)影響瑞格列奈體內(nèi)處置過程,影響瑞格列奈體內(nèi)AUC。所以,當(dāng)人體同時(shí)服用瑞格列奈和萊鮑迪苷A用于血糖控制時(shí),SVAG可能會(huì)提高瑞格列奈體內(nèi)暴露量,必須謹(jǐn)慎注意由此帶來的低血糖癥狀。腎臟是參與藥物和外源性物質(zhì)排泄的主要器官,有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(OATs)則主要位于腎近端小管基底膜上,對(duì)藥物和外源性物質(zhì)從血液中攝取排泄到尿液中起至關(guān)重要的作用。SVAG在人體中主要是經(jīng)腎臟排泄排出體外,我們之前的實(shí)驗(yàn)研究表明SVAG是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體3(OAT3)的底物。利用穩(wěn)定轉(zhuǎn)染人源OAT3基因的HEK293細(xì)胞株模型,研究顯示丙磺舒能夠抑制SVAG細(xì)胞攝取,半數(shù)抑制濃度(IC50)為4.95μM。在大鼠腎切片模型中,SVAG主動(dòng)攝取曲線很好地符合米氏動(dòng)力學(xué)方程,米氏常數(shù)(Km)值為368.1μM。SVAG腎攝取會(huì)被人源OATs抑制劑丙磺舒和硫酸-3-雌酮抑制。當(dāng)萊鮑迪苷A和20 mg/kg丙磺舒聯(lián)合用藥時(shí),SVAG大鼠體內(nèi)動(dòng)力學(xué)變化明顯,SVAG大鼠體內(nèi)血漿Cmax增加2.15倍,AUC0-2增加1.71倍。綜上所述,腸道菌群對(duì)SVAG體內(nèi)生成起非常重要的作用,OAT3調(diào)控SVAG腎攝取和尿排泄,并且該排泄途徑能夠被強(qiáng)抑制劑抑制。另外,SVAG能夠中等強(qiáng)度、可逆性抑制CYP2C8活性�？偠灾�,當(dāng)萊鮑迪苷A與瑞格列奈聯(lián)合用藥,用來控制血糖的時(shí)候,應(yīng)謹(jǐn)慎避免同時(shí)服用像丙磺舒之類的OATs抑制劑藥物,值得注意的是,腎功能障礙患者更應(yīng)該謹(jǐn)慎注意萊鮑迪苷A與瑞格列奈的聯(lián)合用藥。
【關(guān)鍵詞】：甜菊醇�；咸烟侨┧峤Y(jié)合物 無(wú)菌鼠模型 細(xì)胞色素P450 2C8 瑞格列奈 有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體3 藥物藥物相互作用
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R969.2
【目錄】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-12
• 第一章 文獻(xiàn)綜述12-21
• 1.1 藥物代謝12-13
• 1.2 �；咸烟侨┧峤Y(jié)合物生物活性13-16
• 1.3 酰基葡萄糖醛酸結(jié)合物對(duì)細(xì)胞色素CYP2C8代謝影響16-18
• 1.4 萊鮑迪苷A的吸收、分布、代謝與排泄18-19
• 1.5 研究目的與計(jì)劃19-21
• 第二章 SVAG大鼠體內(nèi)動(dòng)力學(xué)21-31
• 2.1 引言21
• 2.2 實(shí)驗(yàn)方法21-24
• 2.2.1 藥品與試劑21-22
• 2.2.2 儀器、色譜和質(zhì)譜條件22-23
• 2.2.3 動(dòng)物及動(dòng)物飼養(yǎng)23
• 2.2.4 RA大鼠體內(nèi)動(dòng)力學(xué)23
• 2.2.5 腸道菌群影響RA大鼠體內(nèi)動(dòng)力學(xué)研究23-24
• 2.2.6 SVAG大鼠體內(nèi)肝分布24
• 2.2.7 樣品處理24
• 2.2.8 數(shù)據(jù)分析24
• 2.3 結(jié)果與討論24-30
• 2.3.1 RA大鼠體內(nèi)動(dòng)力學(xué)24-26
• 2.3.2 腸道菌群水解酶活性測(cè)試26-27
• 2.3.3 腸道菌群對(duì)RA大鼠體內(nèi)動(dòng)力學(xué)影響研究27-29
• 2.3.4 SVAG大鼠體內(nèi)肝分布29-30
• 2.4 結(jié)論30-31
• 第三章 SVAG對(duì)細(xì)胞色素P450體外抑制作用研究31-43
• 3.1 引言31
• 3.2 實(shí)驗(yàn)方法31-35
• 3.2.1 藥品、試劑和儀器31-32
• 3.2.2 色譜和質(zhì)譜條件32-33
• 3.2.3 溶液配制33
• 3.2.4 CYPs酶體外抑制33
• 3.2.5 SVAG對(duì)CYP2C8介導(dǎo)的紫杉醇代謝時(shí)間依賴性抑制33-34
• 3.2.6 SVAG對(duì)CYP2C8介導(dǎo)的紫杉醇代謝抑制類型34
• 3.2.7 3-羥基瑞格列奈在人肝微粒體、人源重組酶CYP2C8、大鼠肝微粒體代謝生成孵育體系優(yōu)化34
• 3.2.8 SVAG對(duì) 3’-羥基瑞格列奈生成體外抑制34-35
• 3.2.9 SVAG對(duì)瑞格列奈整體清除體外抑制35
• 3.2.10 樣品處理35
• 3.3 結(jié)果與討論35-41
• 3.3.1 CYPs酶體外抑制35-36
• 3.3.2 SVAG對(duì)CYP2C8介導(dǎo)的紫杉醇代謝時(shí)間依賴性抑制36-37
• 3.3.3 SVAG對(duì)CYP2C8介導(dǎo)的紫杉醇代謝抑制類型37-38
• 3.3.4 3’-羥基瑞格列奈生成孵育體系優(yōu)化38-39
• 3.3.5 SVAG對(duì)瑞格列奈體外代謝抑制作用39-41
• 3.4 結(jié)論41-43
• 第四章 OAT3介導(dǎo)的SVAG體外攝取相互作用研究43-50
• 4.1 引言43
• 4.2 實(shí)驗(yàn)方法43-46
• 4.2.1 藥品、試劑與儀器43-44
• 4.2.2 KB、HBSS緩沖液配置44
• 4.2.3 制備大鼠腎切片44
• 4.2.4 腎切片攝取實(shí)驗(yàn)44-45
• 4.2.5 細(xì)胞培養(yǎng)45
• 4.2.6 穩(wěn)定轉(zhuǎn)染細(xì)胞株HEK293-h OAT3攝取抑制實(shí)驗(yàn)45
• 4.2.7 樣品處理45
• 4.2.8 數(shù)據(jù)分析45-46
• 4.3 結(jié)果與討論46-49
• 4.3.1 腎切片孵育體系優(yōu)化46
• 4.3.2 腎切片抑制實(shí)驗(yàn)46-48
• 4.3.3 穩(wěn)定轉(zhuǎn)染細(xì)胞株HEK293-h OAT3攝取抑制48-49
• 4.4 結(jié)論49-50
• 第五章 SVAG參與的大鼠體內(nèi)藥物相互作用研究50-58
• 5.1 序言50
• 5.2 實(shí)驗(yàn)方法50-52
• 5.2.1 色譜和質(zhì)譜條件50-51
• 5.2.2 SVAG與瑞格列奈大鼠體內(nèi)藥物相互作用51
• 5.2.3 靜態(tài)數(shù)學(xué)模型模擬CYP2C8介導(dǎo)的藥物相互作用51
• 5.2.4 SVAG與丙磺舒大鼠體內(nèi)藥物藥物相互作用51-52
• 5.2.5 數(shù)據(jù)分析52
• 5.3 結(jié)果與討論52-57
• 5.3.1 SVAG與瑞格列奈大鼠體內(nèi)藥物相互作用52
• 5.3.2 靜態(tài)數(shù)學(xué)模型模擬CYP2C8介導(dǎo)的藥物相互作用52-55
• 5.3.3 SVAG與丙磺舒大鼠體內(nèi)藥物相互作用55-57
• 5.4 結(jié)論57-58
• 第六章 SVAG谷胱甘肽加成物L(fēng)C-MS/MS檢測(cè)58-63
• 6.1 序言58
• 6.2 實(shí)驗(yàn)方法58-59
• 6.2.1 藥品與試劑58
• 6.2.2 體外孵育樣品中測(cè)定SVAG谷胱甘肽加成物（SV-SG）58
• 6.2.3 大鼠肝樣本中測(cè)定SVAG谷胱甘肽加成物（SV-SG）58-59
• 6.3 結(jié)果與討論59-62
• 6.3.1 SVAG谷胱甘肽加成物質(zhì)譜斷裂分析59
• 6.3.2 體外方法測(cè)定SVAG谷胱甘肽加成物59-61
• 6.3.3 大鼠肝臟中測(cè)定SVAG谷胱甘肽加成物61-62
• 6.4 結(jié)論62-63
• 第七章 總結(jié)/展望63-66
• 參考文獻(xiàn)66-74
• 縮略語(yǔ)說明74-75
• 期刊論文發(fā)表75
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷75-76
• 致謝76-77

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