本文關(guān)鍵詞：藥物口服生物利用度預(yù)測(cè)方法發(fā)展與1,3-噻唑-4烷酮類FTase抑制劑的構(gòu)效關(guān)系研究

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【摘要】：藥代動(dòng)力學(xué)是新藥臨床前研究的重要內(nèi)容,也是藥物臨床研究中失敗的主要原因之一。隨著計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的快速發(fā)展和臨床前藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)的不斷積累,采用計(jì)算的方法來(lái)預(yù)測(cè)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為新藥的臨床前優(yōu)化提供了新的策略。本文首先介紹了藥代動(dòng)力學(xué)的基本概念和理論預(yù)測(cè)的基本原理,并對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)預(yù)測(cè)的難點(diǎn)之一——藥物口服生物利用度的預(yù)測(cè)進(jìn)行了概述,指出了現(xiàn)有藥物口服生物利用度預(yù)測(cè)模型的不足之處,比如數(shù)據(jù)集質(zhì)量問(wèn)題、變量選擇問(wèn)題以及模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性問(wèn)題。針對(duì)上述問(wèn)題,我們采用方差分析和理想化函數(shù)方法構(gòu)建了定量預(yù)測(cè)口服生物利用度的模型。本文以湯森路透數(shù)據(jù)庫(kù)中收集的藥物口服生物利用度數(shù)據(jù)集為參考,通過(guò)方差分析選擇對(duì)口服生物利用度有顯著影響的描述符,并用熱圖進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證,隨后采用理想化函數(shù)將上述描述符進(jìn)行表征和歸一化,并采用Shannon計(jì)算每個(gè)描述符的權(quán)重,最終構(gòu)建了定量預(yù)測(cè)口服生物利用度模型。此外,我們選擇已報(bào)道的兩個(gè)外部數(shù)據(jù)集(Moda和Hou數(shù)據(jù)集)作為測(cè)試集,對(duì)本文設(shè)計(jì)的方法進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果表明：對(duì)于Moda測(cè)試集,Moda的HQSAR模型的預(yù)測(cè)結(jié)果為R2=0.7681,而本研究中設(shè)計(jì)的QEB方法的預(yù)測(cè)結(jié)果為R2=0.8218；對(duì)于Hou數(shù)據(jù)集,Hou的GFA模型的預(yù)測(cè)結(jié)果為R2=0.71,而本研究中設(shè)計(jì)的QEB方法的預(yù)測(cè)結(jié)果為R2=0.7936。本文中采用的定量預(yù)測(cè)口服生物利用度方法預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性要高于現(xiàn)有的其它預(yù)測(cè)模型,這為藥物口服生物利用度預(yù)測(cè)方法的進(jìn)一步研究和發(fā)展提供了理論依據(jù)。FTase是一種的金屬蛋白酶,它對(duì)于Ras蛋白的生物功能的正常發(fā)揮起著重要的作用。本課題組的前期的研究中,通過(guò)虛擬篩選得到了一批結(jié)構(gòu)新穎的FTase抑制劑。本文針對(duì)其中1,3-噻唑-4烷酮類先導(dǎo)1a (IC50=5.14 μM),采用金屬特異性對(duì)接軟件(MPSDock),預(yù)測(cè)其與FTase (PDB編號(hào)：1LD8)的結(jié)合模式,提出該類化合物的結(jié)構(gòu)改造策略,并通過(guò)生物活性測(cè)試,得到了活性較高的化合物1e和1f,它們對(duì)FTase的半數(shù)有效抑制濃度分別為0.063μM和0.068μM。
【關(guān)鍵詞】：口服生物利用度 定量預(yù)測(cè) 金屬對(duì)接 FTase抑制劑 構(gòu)效關(guān)系
【學(xué)位授予單位】：華東理工大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R91;R96
【目錄】：

• 摘要5-6
• abstract6-10
• 第一章 緒論10-20
• 1.1 引言10-11
• 1.2 藥代動(dòng)力學(xué)在藥物設(shè)計(jì)中的重要意義11-15
• 1.2.1 理化性質(zhì)11-12
• 1.2.2 藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)12-15
• 1.2.2.1 吸收13
• 1.2.2.2 分布13-14
• 1.2.2.3 代謝14
• 1.2.2.4 消除14-15
• 1.3 藥代動(dòng)力學(xué)預(yù)測(cè)方法15-16
• 1.4 藥物口服生物利用度預(yù)測(cè)研究綜述16-19
• 1.5 論文總體安排19-20
• 第二章 藥物口服生物利用度預(yù)測(cè)方法發(fā)展20-45
• 2.1 課題背景20-21
• 2.2 方法與材料21-29
• 2.2.1 藥物口服生物利用度數(shù)據(jù)庫(kù)21
• 2.2.2 描述符挑選方法21-25
• 2.2.2.1 單因子方差分析21-23
• 2.2.2.2 雙因子方差分析23-25
• 2.2.3 構(gòu)建模型25-28
• 2.2.4 QEB模型的流程圖28-29
• 2.3 結(jié)果與討論29-43
• 2.3.1 描述符的選擇結(jié)果29-35
• 2.3.1.1 pKa對(duì)口服生物利用度的影響29-31
• 2.3.1.2 不同分子描述符對(duì)藥物口服生物利用度的影響31-34
• 2.3.1.3 熱圖分析34-35
• 2.3.2 模型構(gòu)建結(jié)果35-41
• 2.3.2.1 理想化函數(shù)擬合結(jié)果35-41
• 2.3.2.2 Shannon Entropy計(jì)算結(jié)果結(jié)果41
• 2.3.3 訓(xùn)練集結(jié)果41-43
• 2.3.4 外部驗(yàn)證結(jié)果43
• 2.4 結(jié)論43-44
• 2.5 本章小結(jié)44-45
• 第三章 1,3-噻唑-4烷酮類FTase抑制劑的構(gòu)效關(guān)系分析45-54
• 3.1 研究現(xiàn)狀45-46
• 3.2 方法流程46-48
• 3.2.1 MPSDock對(duì)接46-47
• 3.2.2 數(shù)據(jù)準(zhǔn)備47-48
• 3.2.3 生物活性測(cè)試48
• 3.3 結(jié)果與討論48-52
• 3.3.1 先導(dǎo)物1a與法尼基轉(zhuǎn)移酶的結(jié)合模式分析48-49
• 3.3.2 1,3-噻唑-4烷酮類衍生物與1LD8構(gòu)效關(guān)系分析49-51
• 3.3.3 化合物1e和1f與FTase的結(jié)合模式分析51-52
• 3.4 本章小結(jié)52-54
• 第四章 全文總結(jié)及展望54-55
• 參考文獻(xiàn)55-65
• 碩士期間發(fā)表論文情況65-66
• 致謝66-67
• 附錄167-71

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