本文關鍵詞：富馬酸替諾福韋二吡呋酯的質(zhì)量控制及其在SD大鼠體內(nèi)的藥代動力學研究

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【摘要】：富馬酸替諾福韋二吡呋酯(TDF)作為新型的核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,主要用于治療成人人類免疫缺陷病毒感染(HIV)和乙型肝炎病毒(HBV)感染。TDF是替諾福韋口服的前體藥物,在體內(nèi)被吸收后以替諾福韋起效,因為替諾福韋的口服吸收較差,制成酯可以提高吸收效果和細胞對其的攝取,所以替諾福韋具有高溶解低通透的特性。本課題依據(jù)藥典和相關條文法規(guī)對TDF原料藥制定初步的質(zhì)量標準,并且查閱相關文獻確定TDF原料藥對SD大鼠口服給藥的最佳劑量,考察TDF原料藥低、中、高三個劑量下的藥代動力學參數(shù)。一、TDF原料藥的質(zhì)量控制研究TDF原料藥質(zhì)量標準部分主要研究了它的性狀、物理常數(shù)、鑒別、檢查以及含量測定。性狀和理化性質(zhì)的研究結果表明,TDF原料藥為白色結晶性粉末,無臭,溶解于甲醇,在乙醇、丙酮中略溶,在水和乙酸乙酯中微溶,幾乎不溶于二氯甲烷,其比旋度以無水物計在-16°～-20°。采用高效液相色譜法、紅外光譜法和紫外光譜法對TDF進行了鑒別,通過試驗得到TDF的最大紫外吸收波長在260nm處；高效液相色譜色譜圖中TDF主峰和富馬酸峰的保留時間與標準品的保留時間一致；紅外吸收光譜圖中供試品與對照品圖譜一致。檢查項考察了水分、熾灼殘渣、重金屬、粒度、差示熱、對映體、有關物質(zhì)與溶劑殘留等。檢查結果顯示TDF原料藥的水分含量在1.0%以內(nèi)；熾灼殘渣不超過0.2%；重金屬的含量大于百萬分之十,而小于百萬分之二十；甲醇溶液澄清無色;粒度未超過20%；在114℃-118℃之間有吸熱峰；(R)-對映體含量不低于99.0%；有關物質(zhì)鑒定的六個雜質(zhì),Tenovior、Mono-POC PMPA、Tenofovir isoproxiL isopropyl Fumarate、 DEC-POC PMPA Fumarate、Tenofovir Disoproxil Isopropoxycarbonyl和Tenofovir Disoproxil Dimer,均未超過限度,雜質(zhì)總量未超過2.5%：有機溶劑殘留測定結果顯示,丙酮、異丙醇、異丙醚不超過0.5%、二氯甲烷不超過0.06%、乙酸乙酯不超過0.1%、N,N-二甲基甲酰胺不超過0.088%、氯甲基異丙基碳酸酯不超過0.3%、N-甲基吡咯烷酮不超過0.3%,都在它們的其限度值以內(nèi),符合規(guī)定。建立高效液相色譜法測定TDF原料藥及富馬酸的含量,結果顯示,TDF原料藥的含量在98%～102%之間,富馬酸的含量在17.5%～19.0%之間。二、TDF原料藥的藥代動力學研究本文建立了靈敏快速的LC-MS/MS生物樣品定量分析方法,用于研究SD大鼠15mg/Kg、30mg/Kg以及60mg/Kg低、中、高三個劑量口服TDF原料藥的藥代動力學特征。使用非房室模型法估算TDF的藥代動力學參數(shù),其藥時曲線的末端消除半衰期(tl/2)分別為10.71±1.88h、11.64±2.98h、10.11±2.34h;平均駐留時間(MRT)分別為10.29±1.41h、10.73±2.19h、9.42±1.72h；峰濃度(Cmax)為1083.89±107.11ng/mL.1612.06±109.20ng/mL、 1928.03±195.49ng/mL; AUCo-24分別為2311.45±269.99ng.h/mL、 3642.51±459.11 ng.h/mL、 5428.49±1260.80ng.h/mL; AUC0-∞分別為2678.06±244.53ng.h/mL、4241.86± 377.23 ng.h /mL、6114.42±1150.53ng.h/mL; TDF的AUCo-24、Cmax與給藥劑量基本成正相關,相關系數(shù)為R2=0.7916和R2=0.7820。所以在15 mg/Kg、30mg/Kg、60mg/Kg三個劑量水平下,TDF體內(nèi)的藥動學行為是線性相關的。
【關鍵詞】：TDF原料藥 質(zhì)量控制 含量測定 SD大鼠 藥代動力學
【學位授予單位】：上海應用技術大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R927;R96
【目錄】：

• 摘要5-7
• Abstract7-11
• 前言11-13
• 第1章 TDF的質(zhì)量控制研究13-68
• 1.1 儀器與試劑13-15
• 1.1.1 儀器與設備13
• 1.1.2 藥品與試劑13-15
• 1.2 TDF的性狀、物理常數(shù)及鑒別15-22
• 1.2.1 性狀15
• 1.2.2 物理常數(shù)15-16
• 1.2.3 鑒別16-21
• 1.2.4 小結21-22
• 1.3 檢查22-57
• 1.3.1 水分22
• 1.3.2 熾灼殘渣22-23
• 1.3.3 重金屬檢查23
• 1.3.4 甲醇溶液的澄清度與顏色23-24
• 1.3.5 粒度24
• 1.3.6 差示熱掃描分析24-25
• 1.3.7 對映體純度25-29
• 1.3.8 有關物質(zhì)29-50
• 1.3.9 殘留溶劑50-55
• 1.3.10 小結55-57
• 1.4 含量測定57-68
• 1.4.1 TDF含量測定57-62
• 1.4.2 富馬酸含量測定62-67
• 1.4.3 小結67-68
• 第2章 TDF在SD大鼠體內(nèi)的藥代動力學研究68-81
• 2.1 儀器與設備68
• 2.2 藥品、試劑和實驗動物68
• 2.3 血漿樣品中替諾福韋測定的LC-MS/MS分析68-69
• 2.3.1 血漿樣品預處理68
• 2.3.2 色譜條件68
• 2.3.3 質(zhì)譜條件68-69
• 2.4 方法學驗證69-73
• 2.4.1 專屬性69-70
• 2.4.2 標準曲線,定量限與檢測限70-71
• 2.4.3 分析方法的精密度71
• 2.4.4 絕對回收率71-72
• 2.4.5 基質(zhì)效應72
• 2.4.6 穩(wěn)定性72-73
• 2.4.7 方法學小結73
• 2.5 實驗方法73-81
• 2.5.1 動物實驗設計73
• 2.5.2 數(shù)據(jù)分析73-74
• 2.5.3 數(shù)據(jù)處理74-77
• 2.5.4 單劑量給藥TDF在SD大鼠體內(nèi)藥代動力學參數(shù)77-78
• 2.5.5 單劑量給藥TDF在SD大鼠體內(nèi)的線性關系研究78-79
• 2.5.6 討論79-80
• 2.5.7 小結80-81
• 第3章 總結與展望81-82
• 參考文獻82-85
• 致謝85-86
• 攻讀碩士期間所開展的科研項目和發(fā)表的論文86

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本文編號：1015433