本文關(guān)鍵詞：恩他卡朋和托卡朋抑制UGTs介導(dǎo)的藥物相互作用研究

  更多相關(guān)文章： 恩他卡朋 托卡朋 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶 抑制 藥物-藥物相互作用

【摘要】：目的考察恩他卡朋(Entacapone)和托卡朋(Tolcapone)對(duì)12種人尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGTs)的抑制作用,并通過(guò)體外-體內(nèi)外推(IV-IVE)預(yù)測(cè)恩他卡朋和托卡朋與經(jīng)過(guò)UGTs代謝消除藥物共服引發(fā)藥物-藥物相互作用(DDI)的風(fēng)險(xiǎn)及口服恩他卡朋和托卡朋引發(fā)膽紅素暴露量增加的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。方法借助體外代謝孵育體系以混合人肝微粒體(HLM)及重組表達(dá)的人UGTs作為酶源,選用4-甲基傘形酮(4-MU)作為UGTs的廣譜探針底物、N-3-羧丙基-4-羥基-1,8-萘酰亞胺(NCHN)和膽紅素(Bilirubin)作為UGT1A1的特異性探針底物、三氟拉嗪(TFP)、異丙酚(propofol)分別作為UGT1A4和UGT1A9的特異性探針底物,評(píng)估恩他卡朋和托卡朋對(duì)12種人UGTs的抑制作用。通過(guò)Graph Pad Prism version 6.0非線性擬合求得最大半數(shù)最大抑制濃度(IC50),依據(jù)Lineweaver-Burk及Dixon作圖法判斷抑制類型,并通過(guò)二次作圖法求得抑制動(dòng)力學(xué)常數(shù)(Ki)。借助藥時(shí)曲線下面積(AUC)評(píng)估共服托卡朋和恩他卡朋引起膽紅素暴露量增加及DDI的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果體外抑制動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)表明恩他卡朋和托卡朋對(duì)UGT1A1、UGT1A7、UGT1A9和UGT1A10介導(dǎo)的4-MU-O-葡萄糖醛酸化結(jié)合反應(yīng)均具有抑制作用。100μmol·L-1的恩他卡朋和托卡朋抑制以上四種亞型單酶的殘余活性均小于35%。恩他卡朋和托卡朋抑制UGT1A1、UGT1A7、UGT1A9和UGT1A10介導(dǎo)的葡萄糖醛酸化反應(yīng)的IC50為0.98μmol·L-1~14.38μmol·L-1,Ki為1.40μmol·L-1~19.81μmol·L-1。口服托卡朋200 mg·d-1可導(dǎo)致膽紅素的暴露量增加235%,且使其他經(jīng)過(guò)UGT1A1代謝藥物的AUC也發(fā)生了一定的變化,增加了62%~249%。應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)?zāi)Ｐ皖A(yù)測(cè)數(shù)據(jù)顯示,托卡朋抑制對(duì)于UGT1A1、UGT1A7、UGT1A9和UGT1A10的[I]/Ki值大于1。然而口服同等劑量的恩他卡朋后膽紅素暴露量?jī)H增加了1%,UGT1A1底物藥物的AUC增加2%~14%,且除了恩他卡朋抑制UGT1A7的[I]/Ki值大于1外,其他三個(gè)亞型均小于1。結(jié)論恩他卡朋和托卡朋對(duì)UGT1A1、UGT1A7、UGT1A9和UGT1A10活性的抑制作用會(huì)影響經(jīng)UGTs代謝消除藥物在人體內(nèi)的正常代謝,基于經(jīng)驗(yàn)方法與AUC的IV-IVE預(yù)測(cè)結(jié)果顯示托卡朋對(duì)UGT1A1、UGT1A7、UGT1A9和UGT1A10的強(qiáng)烈抑制作用有引發(fā)體內(nèi)嚴(yán)重藥物-藥物相互作用(DDI)的風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)托卡朋對(duì)UGT1A1的強(qiáng)烈抑制作用非常有可能導(dǎo)致體內(nèi)膽紅素升高。相比較而言,恩他卡朋對(duì)UGT1A1、UGT1A7、UGT1A9和UGT1A10催化的葡萄糖醛酸化反應(yīng)顯示出中等強(qiáng)度的抑制作用,IV-IVE預(yù)測(cè)結(jié)果提示恩他卡朋雖有可能引發(fā)體內(nèi)DDI,但引發(fā)嚴(yán)重DDI及膽紅素升高的可能性很小,較為安全。本研究為臨床上托卡朋引發(fā)肝臟毒性的機(jī)制提出了新的見(jiàn)解,對(duì)臨床用藥的安全性和有效性具有重要的指導(dǎo)意義。
【關(guān)鍵詞】：恩他卡朋 托卡朋 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶 抑制 藥物-藥物相互作用
【學(xué)位授予單位】：錦州醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R96
【目錄】：

• 中文論著摘要4-6
• 英文論著摘要6-9
• 英文縮略語(yǔ)表9-11
• 前言11-12
• 實(shí)驗(yàn)材料與方法12-21
• 結(jié)果21-26
• 討論26-29
• 結(jié)論29-31
• 本研究創(chuàng)新性的自我評(píng)價(jià)31-32
• 參考文獻(xiàn)32-36
• 附圖36-48
• 附錄48-69
• 一、文獻(xiàn)綜述 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGTs）及其介導(dǎo)的藥物相互作用研究48-66
• 參考文獻(xiàn)60-66
• 二、在學(xué)期間科研成績(jī)66-67
• 三、致謝67-68
• 四、個(gè)人簡(jiǎn)介68-69

【相似文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前10條

1 王立升,周永紅,胡昕煒,劉百里,計(jì)志中;托卡朋的合成[J];沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào);2000年05期

2 梁雪芹,白宏英,婁季宇;托卡朋藥物的發(fā)展及臨床應(yīng)用研究[J];實(shí)用神經(jīng)疾病雜志;2005年06期

3 ;托卡朋可引起肝臟損傷[J];藥學(xué)進(jìn)展;1999年05期

4 張佩蘭;程炎;王旭光;;國(guó)產(chǎn)托卡朋片治療帕金森病有效性及安全性的臨床研究[J];河北醫(yī)藥;2006年04期

5 張佩蘭;程炎;王旭光;;國(guó)產(chǎn)托卡朋片在治療帕金森病中的應(yīng)用[J];河北醫(yī)藥;2006年03期

6 王景華;寧憲嘉;程焱;張小英;黃檻政;哈志遠(yuǎn);;托卡朋治療帕金森病安全性評(píng)價(jià)[J];藥物流行病學(xué)雜志;2005年06期

7 王新德,張文記,陳生弟,翁中芳,劉道寬,王堅(jiān);托卡朋治療帕金森病運(yùn)動(dòng)功能波動(dòng)的臨床觀察[J];中華老年醫(yī)學(xué)雜志;1999年02期

8 李元敏;帕金森病患者對(duì)托卡朋的人群藥代動(dòng)力學(xué)研究[J];國(guó)外醫(yī)學(xué).藥學(xué)分冊(cè);2000年05期

9 張小英;周筠;管小亭;王擁軍;程焱;王景華;董可輝;宋新杰;;托卡朋添加治療帕金森病療效觀察[J];中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐;2007年06期

10 楊小龍,黃偉,周琦奕,岑均達(dá)*;托卡朋的合成[J];中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志;2000年05期

中國(guó)重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前1條

1 程焱;張本恕;王景華;張佩蘭;張曉英;哈志遠(yuǎn);趙大衛(wèi);黃鑒政;毛善英;;托卡朋片治療帕金森病的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床研究[A];第九次全國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)大會(huì)論文匯編[C];2006年

中國(guó)重要報(bào)紙全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前2條

1 梁雪芹；陳鋒;抗帕金森病新藥托卡朋[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2005年

2 梁雪芹 陳鋒;托卡朋治療帕金森病利大于弊[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2005年

中國(guó)碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前2條

1 王欣欣;恩他卡朋和托卡朋抑制UGTs介導(dǎo)的藥物相互作用研究[D];錦州醫(yī)科大學(xué);2016年

2 張佩蘭;國(guó)產(chǎn)托卡朋片治療帕金森病有效性及安全性的臨床研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2003年

，

本文編號(hào)：1000806