【摘要】：研究背景 年齡相關(guān)性黃斑變性（Age-related macular degeneration,AMD）是導(dǎo)致歐美等發(fā)達國家50歲以上人群視力下降的主要原因，臨床分為萎縮型（干性）和滲出型（濕性）兩種，后者表現(xiàn)為眼底出現(xiàn)脈絡(luò)膜新生血管（choroidalneovascularization,CNV）。CNV的發(fā)生和發(fā)展可導(dǎo)致濕性AMD患者視力下降，同時CNV也是AMD患者致盲的主要原因。針對AMD治療，已有的激光光凝、放射療法、玻璃體切割手術(shù)、糖皮質(zhì)激素玻璃體腔注射給藥等傳統(tǒng)治療尚存在治療缺陷且不能夠保證治療效果。近年來，光動力療法（photodynamic therapy, PDT）和抗血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）玻璃體腔注射給藥的出現(xiàn)使CNV的治療進入了新的時代。PDT采用激光照射使光敏劑發(fā)生光化學(xué)效應(yīng)的原理，，促使已經(jīng)形成的CNV閉塞，它可降低AMD患者視力嚴重下降的風(fēng)險，但患眼的遠期視力仍會出現(xiàn)下降的可能性。玻璃體腔連續(xù)注射抗VEGF藥物的治療方法可使患者視力得到提高，但是每月一次的玻璃體腔內(nèi)注射會增加手術(shù)風(fēng)險及患者的經(jīng)濟負擔(dān)。已有研究證實，PDT聯(lián)合抗VEGF藥物治療可明顯減少治療次數(shù)，并且能夠減少患者的心理、經(jīng)濟負擔(dān)和減少相關(guān)并發(fā)癥。然而，聯(lián)合治療方案仍尚未達成共識，針對再次治療的指征也存在不同的判定標準。光學(xué)相干斷層掃描（optical coherence tomography,OCT）是一種能直觀和準確顯示視網(wǎng)膜層間結(jié)構(gòu)變化的一種新型技術(shù)，可對比治療前后黃斑的形態(tài)學(xué)改變，是評價抗VEGF藥物治療AMD療效的重要檢查手段。因此，在本研究第一部分中，我們選擇臨床AMD患者，回顧性分析了PDT聯(lián)合抗-VEGF藥物(貝伐單抗)后的療效，觀察了OCT作為主要的監(jiān)測手段，按需治療后短期隨訪的視力相關(guān)指標。 近年來，臨床上已經(jīng)開始應(yīng)用抗VEGF藥物治療AMD等CNV相關(guān)疾病等，如哌加他尼鈉(pegaptanib，macugen)，雷尼單抗(ranibizumab, lucentis)、貝伐單抗(bevacizumab, avastin)和阿柏西普(aflibercept, eylea)等，取得了肯定的療效�？蛋匚髌�(KH902)是我國自主開發(fā)的重組人VEGF抗體樣捕獲蛋白，能與VEGF高親和力結(jié)合，體外實驗證實較雷尼單抗相比，與VEGF結(jié)合力更強，能更有效地抑制VEGF誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細胞生長，遷移，出芽及血管新生；并且，其特殊結(jié)構(gòu)的設(shè)計更有可能延長其在眼內(nèi)的作用時間，使減少注射次數(shù)從而降低手術(shù)風(fēng)險成為可能。同時，I期臨床試驗結(jié)果證實，單次注射KH902后6周，視力平均提高近20個字母，沒有視力損失。目前，KH902用于治療AMD已進入并完成Ⅱ期臨床試驗階段。本研究第二部分將我中心參與這項多中心、隨機雙盲臨床試驗的結(jié)果進行報告。 第一部分OCT引導(dǎo)下的PDT聯(lián)合Bevacizumab眼內(nèi)注射治療濕性AMD的療效分析 目的 觀察PDT聯(lián)合玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮生長因子單克隆抗體bevacizumab（商品名Avastin）治療滲出型AMD的療效。 方法 臨床確診為滲出型AMD患者28例34只眼納入研究。其中，典型性為主型CNV者25只眼，輕微典型性CNV者9只眼。OCT檢查結(jié)果顯示黃斑區(qū)視網(wǎng)膜下液（subretinal fluid,SRF）11只眼，視網(wǎng)膜內(nèi)液（intraretinal fluid,IRF）23只眼。所有患者常規(guī)行PDT治療后3~7d再行玻璃體腔注射bevacizumab治療。治療后每1個月行BCVA和OCT檢查。OCT檢查發(fā)現(xiàn)SRF和（或）IRF增多，或連續(xù)注射2次后，積液較上次隨訪無明顯變化，但視力下降≥1行者行再次玻璃體腔注射治療；若無視網(wǎng)膜積液者，或連續(xù)2次復(fù)查顯示積液較上次隨訪無明顯變化，且視力無下降者停止治療。對比分析治療前和治療后6個月患眼的視力變化情況、視網(wǎng)膜厚度變化和bevacizumab注射次數(shù)。分析治療后視力的相關(guān)影響因素，BCVA、中心視網(wǎng)膜厚度（central retina thickness,CRT）與CNV類型、治療后視網(wǎng)膜是否有積液之間的關(guān)系；玻璃體腔注射bevacizumab次數(shù)與CNV類型、SRF、IRF之間的關(guān)系。 結(jié)果 治療后6個月，患眼平均BCVA（44.9±21.3）個字母，較治療前提高（9.4±10.2）個字母，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=5..438，P＜0.01）�；佳燮骄鵆RT為（177.1±95.8）μm，較治療前下降（184.6±214.6） μm，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=4.810，P＜0.01）�；佳鄄Ａw腔注射bevacizumab總次數(shù)為63次，平均注射次數(shù)為（1.9±0.9）次。治療后6個月的視力僅與治療前視力相關(guān)(r=0.802, P＜0.01)；與治療前病灶大�。╮=-0.183）、視網(wǎng)膜厚度（r=-0.089）、CNV分型（r=0.053）和OCT積液分型（r=0.139）均無相關(guān)性（P＞0.05）。SRF患眼治療后BCVA的變化多于IRF患眼，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=-2.207，P=0.035）。CNV類型（t=-0.076）、治療后有無積液（t=1.159）與治療后BCVA的變化無關(guān)（P＞0.05）。治療后CRT變化與CNV類型（t=-1.028）、OCT積液分型（t=-0.020）無關(guān)（P＞0.05）。玻璃體腔注射bevacizumab的次數(shù)與CNV類型（Z=-1.505）、OCT積液分型（Z=-0.237）及治療后視網(wǎng)膜是否有積液（Z=-1.194）均無相關(guān)性（P＞0.05）。 結(jié)論 PDT聯(lián)合玻璃體腔注射bevacizumab治療滲出型AMD可短期內(nèi)提高患眼視力，降低患眼視網(wǎng)膜厚度。 第二部分玻璃體腔注射KH902治療濕性AMD的II期臨床試驗 目的 玻璃體腔注射KH902治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的II期臨床試驗。 方法 采取雙盲、隨機、平行對照的研究方法，篩選符合本項臨床試驗標準的14例（14只眼）濕性年齡相關(guān)性黃斑變性受試者，隨機分配接受不同劑量組（0.5mg、2.0mg）和不同給藥方式組（每月連續(xù)注射、每月經(jīng)評估后注射）重組人血管內(nèi)皮生長因子受體-抗體融合蛋白注射液（KH902）連續(xù)12個月。分析比較研究眼治療前以及治療后最佳矯正視力（BCVA）、黃斑中心視網(wǎng)膜厚度、眼底熒光血管造影脈絡(luò)膜新生血管滲漏的變化。 結(jié)果 14例受試者治療前后對比發(fā)現(xiàn)，視力12個月時提高了11.7±14.9字母(P=0.012)，視網(wǎng)膜厚度下降204.4±125.4μm(P0.001)，滲漏面積較治療前無明顯變化(9.0±7.2mm~2vs7.5±7.3mm~2, P=0.113)。治療后1月時BCVA由基線時的51.14個字母提高達58.0±14.0字母，12個月隨訪期間無明顯差異(P=0.214)；CRT由基線時的445.1μm下降為291.3±79.5μm，12個月隨訪期間無明顯差異(P=0.331)。在不同給藥方式分組間，每月給藥組BCVA基線時59.7±9.5字母，12個月時為68.0±16.6字母(P=0.160)，CRT由基線時平均412.0±103.7μm下降至12個月時245.2±51.7μm(P=0.013)，滲漏面積為4.5±6.3mm~2(基線時為5.4±5.5mm~2，P=0.396)；按需給藥組BCVA基線時42.6±13.6字母，12個月時提高至57.7±16.3字母(P=0.045)， CRT由基線時平均466.9±113.7μm下降至12個月時248.1±67.1μm(P=0.003)，滲漏面積為10.5±7.4mm~2(基線時為12.6±7.1mm~2，P=0.215)。兩組間隨訪期末視力改變結(jié)果、CRT和滲漏面積均無明顯差異(P=0.411，0.264和0.123)。在不同劑量組間，0.5mg組BCVA基線時46.5±12.3字母，12個月時提高至65.5±18.1字母(P=0.045)，CRT由基線時平均433.0±134.4μm下降至12個月時261.8±48.0μm (P=0.045)，滲漏面積為6.2±8.6mm~2(基線時9.0±9.4mm~2,P=0.127)；2.0mg組BCVA基線時54.2±15.5字母，12個月時為60.9±16.5字母(P=0.141)，CRT由基線時平均444.3±94.0μm下降至12個月時228.9±62.9μm(P0.001)，滲漏面積為8.4±6.6mm~2(基線時9.0±5.8mm~2，P=0.588)，兩組間隨訪期末視力改變結(jié)果、CRT和滲漏面積均無明顯差異(P=0.116，0.307和0.438)。 PRN組1年隨訪期內(nèi)平均注射7.3±2.3次，0.5mg和2.0mg組之間無明顯差異(P=0.803)。安全性：每月給藥組1例患者(2.0mg)最后一次注藥后出現(xiàn)眼內(nèi)炎，藥物治療后好轉(zhuǎn)。 結(jié)論 玻璃體腔內(nèi)注射多次注射KH902具有良好的安全性和有效性，經(jīng)過3個月連續(xù)注射后進一步的按需治療和每月給藥治療均能使患者提高的視力得到有效的保持，且能夠有效控制和穩(wěn)定患者受試眼CNV的進展。兩種注射劑量均能明顯提高濕性AMD患者視力，每月注射和按需注射治療具有相似的療效(視力提高和視網(wǎng)膜厚度下降)，與全國多中心試驗結(jié)果一致。從減少潛在抗VEGF導(dǎo)致不良事件風(fēng)險以及藥物經(jīng)濟學(xué)考慮，0.5mg是更合理的給藥劑量，但是更為合理有效的治療及給藥頻次有待進一步深入研究，指導(dǎo)臨床用藥。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：第四軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R774.5

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本文編號：2476988