本文關(guān)鍵詞：血漿sTWEAK在慢性心力衰竭患者中的表達(dá)及其與預(yù)后的關(guān)系

  更多相關(guān)文章： 人可溶性腫瘤壞死因子樣弱凋亡誘導(dǎo)因子 慢性心力衰竭 擴(kuò)張型心肌病 預(yù)后

【摘要】：研究背景慢性心力衰竭(Chronic Heart Failure, CHF)是由于各種原因引起的初始心肌損傷,導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)或者功能異常,伴有心室充盈或者射血功能受損的一組復(fù)雜臨床綜合征,主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難、乏力、運(yùn)動(dòng)耐量受限以及液體滁留(肺淤血及外周水腫)。慢性心力衰竭是各種心臟疾病的嚴(yán)重及終末階段,具有很高的致死率及致殘率,已發(fā)展為當(dāng)今社會(huì)最主要的經(jīng)濟(jì)及公共健康負(fù)擔(dān)之一。采用何種理想治療逆轉(zhuǎn)或延緩慢性心力衰竭病程對(duì)患者及社會(huì)都十分關(guān)鍵,也是人們關(guān)注的重點(diǎn)。炎性細(xì)胞因子參與慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展。腫瘤壞死因子超家族及白介素家族一直是炎性細(xì)胞因子中研究的重點(diǎn)。最近,一個(gè)新的腫瘤壞死因子超家族成員--人腫瘤壞死因子樣弱凋亡誘導(dǎo)因子(TWEAK/Tumor necrosis factor (TNF)-like weak inducer of apoptosis)在心力衰竭中的作用逐漸被人們認(rèn)識(shí)。1997年,TWEAK首次由Chicheportiche等從人類(lèi)扁桃體及胎肝cDNA文庫(kù)中獲得,長(zhǎng)約13kb和腫瘤壞死因子家族成員相似,采用放射雜交技術(shù)揭示其基因位于人類(lèi)染色體17q13上。TWEAK主要通過(guò)與它的受體之一：成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的早期反應(yīng)蛋白14 (Fn14 fibroblast growth factor-inducible 14)結(jié)合發(fā)揮作用。Fn14是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最小的腫瘤壞死因子家族受體超家族成員。CD163是TWEAK的另一個(gè)受體,相對(duì)分子量130000并富含半胱氨酸,是清道夫受體家族的一員,目前發(fā)現(xiàn)它只在單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞表面表達(dá)。CD163是一種可以攝取結(jié)合珠蛋白-血紅素復(fù)合物的受體,主要發(fā)揮清除和代謝氧化血紅細(xì)胞的作用。TWEAK是一個(gè)多功能的細(xì)胞因子,參與細(xì)胞的再生、分化、遷移、凋亡、炎癥反應(yīng)和血管的形成。研究證實(shí)在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中TWEAK發(fā)揮重要作用。細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)TWEAK和它的受體Fn14結(jié)合后通過(guò)激活GSK-3β、PI3K及ERK通路引起心肌細(xì)胞增生；通過(guò)NF-κB通路激活吞噬細(xì)胞和炎性細(xì)胞,他們分泌TNF-α促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大,另外通過(guò)TRAF2/TRAF5通路也可以引起心肌細(xì)胞肥大；此外,NF-κB通路激活還可以誘發(fā)心肌間質(zhì)的纖維化。但目前針對(duì)心力衰竭的臨床研究較少,并存在一定的爭(zhēng)議。急性心力衰竭和慢性心力衰竭sTWEAK表達(dá)水平不一致,不同病因的慢性心力衰竭sTWEAK的表達(dá)報(bào)道也有差異,sTWEAK對(duì)心力衰竭患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值也不明確。目前的研究數(shù)據(jù)大多來(lái)自西方國(guó)家,國(guó)內(nèi)關(guān)于慢性心力衰竭sTWEAK研究的報(bào)道甚少。因此,本研究擬觀察漢族人群慢性心力衰竭患者的sTWEAK表達(dá)情況,評(píng)估其與心功能評(píng)價(jià)指標(biāo)和病因的關(guān)系,同時(shí)分析sTWEAK對(duì)心力衰竭患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。研究目的本研究的目的是觀察慢性心力衰竭患者血漿sTWEAK的變化,分析其與心功能評(píng)價(jià)指標(biāo)和病因的關(guān)系；評(píng)估sTWEAK對(duì)慢性心力衰竭患者短期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。對(duì)象和方法1.研究對(duì)象自2013年1月12日至2014年8月25日共212位就診于廣州軍區(qū)總醫(yī)院的慢性心力衰竭患者入選病例組,29位健康人納入對(duì)照組。1.1病例組入選標(biāo)準(zhǔn)(1)符合慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)或有左室擴(kuò)大、射血分?jǐn)?shù)降低；(2)有明確導(dǎo)致心力衰竭的基礎(chǔ)疾��；(3)年齡≥18歲,性別不限；(4)正規(guī)抗心力衰竭治療不少于一個(gè)月。1.2病例組排除標(biāo)準(zhǔn)(1)惡性腫瘤性疾病或嚴(yán)重感染性疾病、器官移植病史、急性失代償性心力衰竭；(2)入選前一月內(nèi)發(fā)生急性冠脈事件(不穩(wěn)定型心絞痛、急性ST段抬高型心肌梗死、急性非ST段抬高型心肌梗死)；(3)血肌酐2.5mg/ml;(4)已有文獻(xiàn)報(bào)道的會(huì)對(duì)循環(huán)sTWEAK水平造成影響的情況。1.3對(duì)照組經(jīng)詳細(xì)的問(wèn)診、查體及實(shí)驗(yàn)室檢查排除器質(zhì)性心臟疾病及其他系統(tǒng)的急、慢性疾病和已知會(huì)對(duì)sTWEAK表達(dá)造成影響的疾病。2.研究設(shè)計(jì)2.1觀察病例組與對(duì)照組以及病例組內(nèi)不同紐約心功能分級(jí)的血漿sTWEAK、B型腦鈉肽(BNP)和超敏C反應(yīng)蛋白(Hs-CRP)差異。2.2將病例組中單一基礎(chǔ)病患者分為高血壓心衰組(n=72例)、冠心病心衰組(n=44例)和擴(kuò)張型心肌病心衰組(n=27例)。比較三組的血漿sTWEAK、BNP和Hs-CRP差異。2.3研究病例組患者的血漿sTWEAK和一般臨床資料、心功能評(píng)價(jià)指標(biāo)的相關(guān)性。2.4使用ROC曲線確定病例組sTWEAK的cutoff值,并使用cutoff值將病例組患者分為sTWEAK高水平組和低水平組,評(píng)估不同sTWEAK水平對(duì)慢性心力衰竭患者短期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。2.5隨訪設(shè)計(jì)隨訪表,對(duì)慢性心力衰竭患者進(jìn)行電話或門(mén)診隨訪,隨訪時(shí)間為3個(gè)月。隨訪內(nèi)容如下：(1)一般情況：患者的性別、年齡、職業(yè)、有無(wú)定期復(fù)診,是否按時(shí)服藥,藥物名稱及劑量、頻次,血壓控制情況、血脂控制情況、血糖控制情況、體重變化情況、目前吸煙及飲酒情況、運(yùn)動(dòng)耐量情況、再次住院治療情況及住院的主要原因；(2)伴隨疾病情況：是否出現(xiàn)新發(fā)的腎功能不全、新發(fā)的腦卒中、新發(fā)的心房纖維性顫動(dòng)等；(3)起始時(shí)間：慢性心力衰竭患者入選的時(shí)間；(4)終點(diǎn)事件：定義為不良事件,包括全因死亡、急性心力衰竭、急性心肌梗死及不穩(wěn)定型心絞痛；(5)截尾值：截止隨訪結(jié)束也沒(méi)有發(fā)生終點(diǎn)事件的時(shí)間；(6)再發(fā)不良事件時(shí)間：從慢性心力衰竭患者入選開(kāi)始到再次發(fā)生不良事件的時(shí)間間隔。3.研究方法3.1血液樣本采集采集慢性心力衰竭患者及對(duì)照組個(gè)體入選后第二天晨起(7：00-9：00)空腹(未服藥)靜脈血10ml, EDTA管常溫靜置10分鐘后4℃1000r/min離心15分鐘,取上清-80℃保存。3.2血漿sTWEAK水平的檢測(cè)使用人類(lèi)TWEAK快速ELISA反應(yīng)試劑盒(美國(guó)Cloud-Clone公司,試劑盒批號(hào)：L140417513)測(cè)定入選個(gè)體血漿sTWEAK濃度。具體步驟為：①準(zhǔn)備實(shí)驗(yàn)孔,配置實(shí)驗(yàn)溶液；②遵照說(shuō)明書(shū)步驟加樣,洗版等；③使用酶標(biāo)儀在450hm波長(zhǎng)測(cè)量各孔的光密度(0.D.值)。3.3其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)血總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、載脂蛋白A1、載脂蛋白B、脂蛋白a、超敏C反應(yīng)蛋白、血糖、尿素氮、肌酐、B型腦鈉肽等指標(biāo)的檢測(cè)均來(lái)自廣州軍區(qū)總醫(yī)院檢驗(yàn)科。左室舒張末期內(nèi)徑及左室射血分?jǐn)?shù)由廣州軍區(qū)總醫(yī)院超聲科醫(yī)師使用三維心臟彩超(荷蘭、飛利浦公司)采集。4.統(tǒng)計(jì)方法所有數(shù)據(jù)資料采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料描述采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(χ±SD)表示。病例組與對(duì)照組的sTWEAK及基線資料分析采用獨(dú)立樣本T檢驗(yàn)或曼-惠特尼U檢驗(yàn)。多組間采用單向方差分析,多重檢驗(yàn)使用LSD檢驗(yàn),對(duì)于方差不齊的多組數(shù)據(jù)組采用Kruscal-Wallis檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。使用Spearman相關(guān)研究臨床資料和sTWEAK表達(dá)水平的相關(guān)性。ROC曲線確定sTWEAK的cutoff值,并以此切點(diǎn)將所有患者分為sTWEAK高水平組和低水平組。采用Kaplan-Meier生存分析研究慢性心力衰竭患者的短期預(yù)后,并使用對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)(long-rank test)對(duì)兩組的生存曲線進(jìn)行比較。使用χ2檢驗(yàn)分析sTWEAK高水平組和低水平組心血管事件的發(fā)生率。顯著性水平α=0.05,以p0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果1.病例組和對(duì)照組的血漿sTWEAK濃度分別為195.75±72.62 pg/ml. 355.26±22.75pg/ml,病例組血漿sTWEAK顯著低于對(duì)照組(P=0.000)。病例組男女性別之間、年齡≤60歲組和60歲組的sTWEAK濃度均沒(méi)有顯著差異(205.8±81.2 VS 188.7±65.3,P=0.201;207.1±81.8 VS 186.5±61.0, P=0.122).病例組紐約心功能分級(jí)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級(jí)的sTWEAK濃度分別是196.1 ±75.1 pg/ml.175.7±65.3 pg/ml.207.0±699.3 pg/ml,三組間sTWEAK沒(méi)有顯著差異(0.196)；三組間BNP分別是185.5±142.2pg/ml、313.8± 90.1pg/ml、570.5±141.4pg/ml,三組間BNP有顯著差異(P=0.002)。2.高血壓心衰組、冠心病心衰組和擴(kuò)張型心肌病心衰組的血漿sTWEAK濃度分別是167.80±40.83pg/ml、148.48±63.8 pg/ml、273.41±39.46 pg/ml.擴(kuò)張型心肌病心衰組血漿sTWEAK顯著高于高血壓心衰組、冠心病心衰組(P=0.000、P=0.000),高血壓心衰組和冠心病心衰組sTWEAK濃度沒(méi)有差異(P=0.102)。3.病例組sTWEAK分別與超敏C反應(yīng)蛋白、B型腦鈉肽、左室舒張末期內(nèi)徑、糖化血紅蛋白呈正相關(guān)關(guān)系(P值均0.05),與紐約心功能分級(jí)和左室射血分?jǐn)?shù)沒(méi)有相關(guān)性(P值均大于0.05)。4.評(píng)估血漿sTWEAK對(duì)再發(fā)陽(yáng)性事件的預(yù)測(cè)功能。AUC=0.611, P=0.047. cut off=192.14pg/ml(敏感度0.563,特異性0.668)。sTWEAK高水平組不良事件發(fā)生率明顯高于sTWEAK低水平組(χ2=6.136,P=0.013)。5.sTWEAK高水平組患者的平均首次不良事件時(shí)間間隔為79.841±2.290天,sTWEAK低水平組患者的平均首次不良事件時(shí)間間隔為84.955±1.387天。sTWEAK高水平組患者的短期不良事件的風(fēng)險(xiǎn)大于低水平患者(Log-rank X2= 5.979, P=0.014)。結(jié)論1.慢性心力衰竭患者血漿sTWEAK水平低于對(duì)照組,病因可能對(duì)其的表達(dá)有影響。2.慢性心力衰竭患者血漿sTWEAK和BNP等心功能評(píng)價(jià)指標(biāo)有相關(guān)性,但作為評(píng)估慢性心力衰竭嚴(yán)重程度指標(biāo)不敏感。3.血漿sTWEAK對(duì)慢性心力衰竭患者短期不良事件有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。
【關(guān)鍵詞】：人可溶性腫瘤壞死因子樣弱凋亡誘導(dǎo)因子 慢性心力衰竭 擴(kuò)張型心肌病 預(yù)后
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類(lèi)號(hào)】：R541.6
【目錄】：

• 摘要3-9
• ABSTRACT9-17
• 前言17-24
• 第一章 慢性心力衰竭患者血漿sTWEAk的表達(dá)24-38
• 一、對(duì)象和方法24-29
• 二、結(jié)果29-32
• 三、討論32-38
• 第二章 sTWEAK對(duì)慢性心力衰竭患者短期預(yù)后的研究38-46
• 一、對(duì)象和方法38-40
• 二、結(jié)果40-43
• 三、討論43-46
• 參考文獻(xiàn)46-51
• 綜述51-60
• References56-60
• 中引文縮略詞60-61
• 成果61-62
• 致謝62-63

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：781394