本文關鍵詞：新穎NF-κB通路小分子抑制劑—天然產物Hirsutolide的發(fā)現(xiàn)與抗血液腫瘤活性及機制研究

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【摘要】：NF-κB (nuclear factor-KB)是細胞內重要的核轉錄因子之一,調控眾多細胞刺激因子介導的信號通路,參與了多種基因的表達和調控,與包括腫瘤在內的多種疾病密切相關,是重要的潛在藥物靶點。而天然產物是藥物先導化合物的重要來源,已發(fā)現(xiàn)多個天然產物藥物或候選化合物具有抑制NF-κB信號通路活性。本論文的主要工作是利用細胞水平靶向NF-κB信號通路的高通量篩選模型上對國家新藥篩選中心的天然產物樣品庫進行篩選,發(fā)現(xiàn)新型的抑制NF-κB信號通路的天然產物,評價其抗腫瘤活性,研究其作用機制,為靶向NF-κB信號通路的天然產物藥物研究提供候選化合物和新的潛在藥物靶點線索。通過NF-κB信號通路細胞模型篩選,我們發(fā)現(xiàn)Hirsutolide(提取于南川斑鳩菊)具有很好的NF-κB抑制作用(IC50=3.7μM),并具有劑量與時間依賴特點。Hirsutolide具有選擇性抑制血液性腫瘤細胞生長特點：對大多數實體瘤細胞株不敏感(IC5025μM),對白血病和淋巴瘤最為敏感(0.9μMIC5015μM)。在敏感細胞株Ramos上進一步考察其機制,結果顯示能導致PARP剪切,誘導細胞凋亡；抑制TNFa激活的NF-κB信號通路,主要表現(xiàn)在抑制NF-κB下游基因的轉錄,抑制IKKβ、p65磷酸化以及IκBα的降解。最后我們進一步考察Hirsutolide在Burkitt淋巴瘤敏感細胞株Ramos與耐受細胞株Raji上的差異,發(fā)現(xiàn)Hirsutolide顯著抑制Ramos c-myc的mRNA和蛋白表達量,但不影響Raji細胞的c-myc的轉錄和蛋白表達。初步機制結果提示或許是Hirsutolide對原癌基因c-myc的細胞選擇性抑制在其抗腫瘤活性中起著重要作用。
【關鍵詞】：NF-κB 小分子抑制劑 天然產物 血液瘤 c-myc
【學位授予單位】：華東師范大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R733
【目錄】：

• 中文摘要6-7
• 英文摘要7-10
• 第一部分 NF-κB轉錄活性小分子天然產物抑制劑的發(fā)現(xiàn)10-40
• 前言11-31
• 第一章 新型NF-κB信號通路小分子抑制劑的發(fā)現(xiàn)31-40
• 材料與方法31-34
• 實驗結果34-38
• 討論38-40
• 第二部分 新型NF-kB信號通路小分子抑制劑Hirsutolide的體外抗腫瘤活性及作用機制研究40-80
• 前言41-49
• 第一章 天然產物Hirsutolide的體外抗腫瘤活性研究49-65
• 材料與方法49-54
• 實驗結果54-63
• 討論63-65
• 第二章 天然產物Hirsutolide的體外抗腫瘤活性機制研究65-80
• 材料與方法65-70
• 實驗結果70-78
• 討論78-80
• 參考文獻80-88
• 在讀期間已發(fā)表文章88-89
• 致謝89-90

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1 曹現(xiàn)超;新穎NF-κB通路小分子抑制劑—天然產物Hirsutolide的發(fā)現(xiàn)與抗血液腫瘤活性及機制研究[D];華東師范大學;2015年

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本文編號：777620