本文關(guān)鍵詞： 鈣化性主動脈瓣疾病 前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9 脂蛋白(a) 低密度脂蛋白膽固醇 主動脈瓣鈣化積分 巨噬細胞 平滑肌細胞 炎癥因子　出處：《天津醫(yī)科大學(xué)》2017年博士論文　論文類型：學(xué)位論文

【摘要】：研究目的鈣化性主動脈瓣疾病(calcific aortic valve disease,CAVD)是目前老年人最常見的瓣膜疾病。然而,CAVD的發(fā)生機制仍不十分明確,藥物治療效果極差。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin kexin type 9,PCSK9)是枯草溶菌素蛋白激酶K亞家族的一個成員,與血脂代謝、炎癥、細胞凋亡等有關(guān)。近期的研究表明PCSK9與動脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)后有關(guān),CAVD的發(fā)病機制與動脈粥樣硬化性疾病存在諸多相似之處,而PCSK9是否與CAVD的發(fā)病及疾病進展有關(guān)尚不得而知。本研究通過在體和離體兩個層面對PCSK9水平、血脂包括總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、脂蛋白(a)以及炎癥因子與CAVD發(fā)生的關(guān)系進行了探討。第一部分?jǐn)M探討血漿PCSK9水平與不同程度鈣化性主動脈瓣疾病之間的關(guān)系。第二部分?jǐn)M探討CAVD患者主動脈瓣局部PCSK9水平與巨噬細胞、炎癥因子表達水平之間的關(guān)系。研究方法1)通過經(jīng)胸心臟彩超和心臟雙源CT檢查篩選2015年3月至2015年12月天津市胸科醫(yī)院CAVD患者112例及陰性對照組患者40例。將患者通過CT定量評分系統(tǒng)對主動脈瓣鈣化(AVC)進行分組:AVC 1、2、3和4級,并通過軟件計算主動脈瓣鈣化積分。通過生化分析儀檢測總膽固醇(TC),低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C),高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C),甘油三酯(TG),載脂蛋白A1(Apo A1)及載脂蛋白B(Apo B),脂蛋白(a){LP(a)},血糖(BS)和高敏C反應(yīng)蛋白(hs CRP)水平,酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)檢測血漿PCSK9水平。分析不同組別血漿PCSK9水平、血脂譜、hs CRP的差異以及與主動脈瓣鈣化積分之間的關(guān)系。2)通過經(jīng)胸心臟彩超和雙源CT超篩選2015年3月至2015年12月在天津市胸科醫(yī)院心外科切除的主動脈三葉瓣標(biāo)本75例,鈣化組59例和對照組16例。采集相關(guān)病史及生化指標(biāo)。記錄心臟彩超及CT測得的鈣化積分。對主動脈瓣進行鈣化染色。免疫熒光染色測定主動脈瓣瓣膜組織PCSK9和單核/巨噬細胞標(biāo)記(MOMA2)、α平滑肌肌動蛋白(α-SMA)的表達水平,實時熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)測定PCSK9、平滑肌肌動蛋白α2(ATCA2)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、IL-6和α-SMA的m RNA表達水平,并進行相關(guān)性分析。研究結(jié)果1)本研究第一部分即在體研究共入選152例患者。根據(jù)超聲心動圖結(jié)果將患者分為鈣化組112例和非鈣化組(對照組)40例;再根據(jù)雙源CT結(jié)果將所有患者分為AVC 1級40例、AVC 2級32例、AVC 3級48例和AVC 4級32例。與對照組(AVC 1級)比較,AVC 2-4級患者在男性比例、吸煙、高血壓、糖尿病方面組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義,四組患者的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑(ACEI/ARB)、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、利尿劑和阿司匹林等藥物的使用差別均無統(tǒng)計學(xué)意義。四組患者左室射血分?jǐn)?shù)和左室舒張末期內(nèi)徑差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義,四組患者主動脈瓣鈣化積分分別為0,42.6 63.4,140.6 182.2和324.7 572.0,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(p0.001)。AVC 2-4級患者TC,LDL-C,Apo B和LP(a)水平明顯高于AVC1級(對照組)(p均0.05)。四組患者的TG,HDL-C,Apo A1,hs CRP和BS組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(p0.05)。AVC 2-4級組血漿PCSK9水平高于對照組即AVC 1級患者(p0.01)。主動脈瓣鈣化積分與TG(r=0.296),LDL-C(r=0.395),Apo B(r=0.263),LP(a)(r=0.408)和PCSK9(r=0.214)均存在明顯相關(guān)性,主動脈瓣鈣化積分與hs CRP之間無相關(guān)性。將CAVD患者單獨分析,主動脈瓣鈣化積分與LDL-C(r=0.257)和LP(a)(r=0.286)均存在明顯相關(guān)性,而主動脈瓣鈣化積分與血漿PCSK9和hs CRP不存在相關(guān)性。CAVD患者PCSK9水平明顯高于對照組,PCSK9與CAVD的發(fā)生存在相關(guān)性,而與主動脈瓣鈣化積分之間無相關(guān)性。對鈣化性主動脈瓣疾病的危險因子包括年齡、男性、糖尿病、高血壓、吸煙、TG、LDL-C、LP(a)和PCSK9進行二元logistic回歸分析表明,僅年齡(p=0.017),LP(a)(p=0.005)和PCSK9(p=0.006)是CAVD的獨立危險因素。2)第二部分即離體研究中兩組患者在年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙者比例、腦血管疾病史、冠心病疾病史、高血壓、糖尿病、血脂異常等指標(biāo)方面比較差別無統(tǒng)計學(xué)意義。CAVD組主動脈瓣面積明顯低于對照組(p0.001),跨主動脈瓣峰流速和主動脈瓣平均跨瓣壓力階差則明顯高于對照組(p0.001)。CAVD組患者的左心室舒張末期內(nèi)徑明顯高于對照組,左心室射血分?jǐn)?shù)低于對照組(p均0.05)。AVC評分在CAVD組患者明顯增高(p0.001)。與正常瓣膜相比,鈣化組標(biāo)本的厚度明顯增加,經(jīng)Von Kossa染色,所有鈣化組標(biāo)本均可見棕黑色鈣鹽沉積,對照組標(biāo)本無鈣鹽沉積。免疫熒光染色方法檢測到PCSK9在人主動脈瓣中的表達,鈣化組瓣膜PCSK9含量明顯高于對照組。鈣化組MOMA-2和α-SMA的含量均高于對照組(p均0.01)。對PCSK9、MOMA2和α-SMA進行相關(guān)性分析,PCSK9與MOMA2和α-SMA均呈正相關(guān)(r=0.342,p0.01;r=0.277,p0.01)。與對照組比較,鈣化組瓣膜組織PCSK9和ACTA2的m RNA相對表達水平呈現(xiàn)顯著的上調(diào)趨勢(3.03:1和4.00:1)(p0.01),TNF-α的m RNA也表現(xiàn)為明顯上調(diào)趨勢(4.75:1)(p0.05),兩組IL-6的m RNA相對表達水平無統(tǒng)計學(xué)意義。鈣化組瓣膜組織LDLR m RNA呈現(xiàn)明顯的下調(diào)趨勢(1:1.58)(p0.05)。結(jié)論1)血漿LDL膽固醇在CAVD患者中明顯增高,而且LDL膽固醇與主動脈鈣化積分之間存在相關(guān)性。脂蛋白(a)是CAVD發(fā)病的獨立危險因素之一。2)CAVD患者PCSK9水平明顯高于對照組,PCSK9與CAVD的發(fā)生存在相關(guān)性,而與主動脈瓣鈣化積分之間無相關(guān)性。3)隨著鈣化程度增高,血漿PCSK9水平有下降趨勢。PCSK9與主動脈瓣鈣化嚴(yán)重程度無關(guān)。PCSK9可能通過對血脂尤其脂蛋白(a)的影響參與了CAVD的發(fā)生過程。4)主動脈瓣組織局部亦有PCSK9表達,發(fā)生鈣化的瓣膜組織在病變周圍PCSK9表達較正常瓣膜增加。5)鈣化瓣膜的巨噬細胞的標(biāo)記物MOMA2和平滑肌細胞標(biāo)記物ACTA表達水平上調(diào),LDL受體表達下調(diào),巨噬細胞的標(biāo)記物MOMA2和TNF-α在鈣化組瓣膜組織m RNA表達上調(diào)。PCSK9可能通過非低密度脂蛋白膽固醇的方式而直接促進炎癥反應(yīng)過程。
[Abstract]:......
【學(xué)位授予單位】：天津醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2017
【分類號】：R542.5

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本文編號：1467853