【摘要】：背景和目的： 乙型肝炎病毒感染是一種全球性健康問(wèn)題,全世界有3.5億以上的慢性乙肝病毒感染者,中國(guó)是世界上肝癌發(fā)病率最高的國(guó)家之一。多個(gè)研究報(bào)道世界不同地域的乙肝病毒感染表現(xiàn)出不同的臨床及病毒學(xué)特點(diǎn)。本研究的目的是評(píng)估中國(guó)人群特征、生化因素、乙肝病毒基因突變與肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。 方法： 本巢式病例對(duì)照研究來(lái)源于一個(gè)啟東的大型慢性乙肝病毒男性感染者隊(duì)列,1996年起對(duì)2387例HBsAg陽(yáng)性、B超未發(fā)現(xiàn)肝癌的男性感染者隨訪至2006年10月,同時(shí)保留血清標(biāo)本。本研究選取隨訪2年后確診為肝癌的196人為病例組,同時(shí)選取隨訪中323名未診斷為肝癌的慢性乙肝感染者作為對(duì)照組。采用熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)檢測(cè)系統(tǒng)測(cè)定血清HBV DNA水平；乙肝病毒基因組前S區(qū)、增強(qiáng)子Ⅱ、基本核心啟動(dòng)子及前C區(qū)基因序列是通過(guò)巢式聚合酶鏈反應(yīng)擴(kuò)增相應(yīng)基因片段并直接測(cè)序獲得。 結(jié)果： 1.運(yùn)用Logistic回歸計(jì)算,并根據(jù)入組時(shí)的年齡、吸煙飲酒史進(jìn)行調(diào)整,與HBVDNA滴度小于2.69 log10 copies/mL的人群相比,HBV DNA滴度為4.00-5.99log10 copies/mL的人群發(fā)生肝癌的比值比為4.53(95%可信區(qū)間,2.69-7.63),HBV DNA滴度大于6.00 log10 copies/mL的人群發(fā)生肝癌的比值比為8.71(95%可信區(qū)間,5.29-14.34)。隨訪中持續(xù)維持高HBV DNA水平的感染者發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)更高。在HBV基因突變中,前S基因缺失、T1653、T1762/A1764、T1766和/或A1768突變與肝癌顯著相關(guān),調(diào)整后的比值比為2.25至3.02。 2.多因素分析中,入組基線甲胎蛋白大于20 ng/mL、同HBV DNA滴度、前S基因缺失突變、T1762/A1764雙突變是肝癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 3.與無(wú)突變或簡(jiǎn)單突變的感染者相比,T1762/A1764、前S基因缺失、T1766和/或A1768聯(lián)合突變的感染者發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)更高。 4.在成功基因測(cè)序的134例肝癌中,16例進(jìn)行了序列血清基因測(cè)序,其中7例表現(xiàn)為T1762A1764、前S基因缺失、T1766和/或A1768的逐漸聚集聯(lián)合突 結(jié)論： 1.甲胎蛋白大于＞20 ng/mL、高HBV DNA滴度、前S基因缺失突變、T1762/A1764雙突變是肝癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 2.前S基因和核心啟動(dòng)子基因的聯(lián)合突變?cè)黾恿税l(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)。 背景和目的： 原發(fā)性肝癌在是嚴(yán)重威脅人民生命健康的惡性腫瘤,全世界每年有50萬(wàn)以上的新增肝癌病例,其中約一半的病例是中國(guó)人。慢性乙型肝炎病毒感染是肝癌的最重要危險(xiǎn)因素,但是只有少部分慢性乙肝病毒感染人群發(fā)生肝癌,表明遺傳背景和環(huán)境因素在發(fā)病中起重要作用。肝癌的發(fā)病有眾多基因的協(xié)同參與,而單個(gè)基因作用甚微。本研究的目的是利用基因芯片的高密度性構(gòu)建包含多個(gè)單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism, SNP)位點(diǎn)信息的模型來(lái)預(yù)測(cè)慢性乙肝病毒感染者發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn),并在獨(dú)立隊(duì)列中驗(yàn)證模型的效果。 方法： 本研究對(duì)象來(lái)源于中國(guó)啟東的男性慢性乙肝病毒感染者人群。第一階段用Affymetrix 5.0基因芯片對(duì)50例肝癌和50例對(duì)照進(jìn)行全基因組500447個(gè)SNP位點(diǎn)掃描,進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析研究,運(yùn)用樸素貝葉斯可更新分類器、二叉樹最優(yōu)決策樹分類器、指標(biāo)修剪決策樹分類器、支持向量機(jī)分類器尋找肝癌的相關(guān)SNP,并進(jìn)行交叉驗(yàn)證,建立診斷判定模型。二階段利用Illumina公司Golden Gate定制基因芯片,在獨(dú)立隊(duì)列中驗(yàn)證四種診斷判定模型的準(zhǔn)確率。 結(jié)果： 數(shù)據(jù)過(guò)濾后,與疾病發(fā)生密切關(guān)聯(lián)的,P0.001且有較高致病風(fēng)險(xiǎn)的SNP位點(diǎn)共282個(gè)。樣本按照隨機(jī)重取樣方式選擇,在使用樸素貝葉斯可更新分類器10折交叉驗(yàn)證狀態(tài)下,運(yùn)用9個(gè)位點(diǎn)的SNP信息作為診斷標(biāo)志物,對(duì)樣本分類的準(zhǔn)確率最高,達(dá)到95.2%,二叉樹最優(yōu)決策樹為73.0%,指標(biāo)修剪決策樹為81.8%,支持向量機(jī)為90.9%。第二階段,運(yùn)用第一階段得到的最優(yōu)分子標(biāo)志物組合,對(duì)包括157例肝癌和278例對(duì)照的獨(dú)立隊(duì)列來(lái)驗(yàn)證模型的效率,使用8個(gè)SNP位點(diǎn)信息對(duì)樣本進(jìn)行判斷,指標(biāo)修剪決策樹的判斷準(zhǔn)確率最高,為68.28%,靈敏度30.57%,特異度89.57%。 結(jié)論： 本研究中,我們?cè)u(píng)估了機(jī)器學(xué)習(xí)分類器在肝癌基因組研究中的應(yīng)用。研究的目的在于通過(guò)構(gòu)建包含多個(gè)SNP位點(diǎn)信息的模型來(lái)預(yù)測(cè)肝癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),從而達(dá)到顯著優(yōu)于單一SNP位點(diǎn)的能力。我們的研究展示了一種可能的預(yù)測(cè)肝癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的方法,盡管目前上不可能投入臨床應(yīng)用,但隨著高通量技術(shù)的發(fā)展和越來(lái)越多的SNP位點(diǎn)被確認(rèn),將來(lái)可能構(gòu)建更高精度的預(yù)測(cè)模型,提高對(duì)慢性乙肝感染人群中肝癌高危個(gè)體的篩選能力。 背景和目的： 根治性手術(shù)切除被認(rèn)為是肝細(xì)胞癌最有效的治療方法,它能夠極大地改善肝癌患者的預(yù)后。但高肝內(nèi)復(fù)發(fā)的可能性仍然是進(jìn)一步改善生存和預(yù)后的主要障礙。因此,減少腫瘤切除后復(fù)發(fā)的輔助治療對(duì)于進(jìn)一步改善長(zhǎng)期生存是非常必要的。本回顧性隊(duì)列研究探討了HBV相關(guān)肝癌患者根治切除術(shù)后接受α干擾素治療對(duì)術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)及生存的影響。 方法： 568位HBV相關(guān)肝癌患者接受了根治性手術(shù)切除,其中101例接受術(shù)后α干擾素治療(每次500萬(wàn)單位,每周三次,持續(xù)18個(gè)月)。對(duì)接受與未接受術(shù)后α干擾素的患者比較了臨床和病理因素的差異。對(duì)于影響生存、早期和晚期復(fù)發(fā)(2年作為界限)的危險(xiǎn)因素,采用Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型進(jìn)行分析。 結(jié)果： 在平均隨訪53.3個(gè)月的時(shí)間內(nèi)(從3.5到74個(gè)月),共242例(42.6%)患者死亡。有333例(58.6%)被診斷為復(fù)發(fā)。干擾素治療組和無(wú)干擾素治療組間的臨床和病理因素?zé)o顯著性差異。接受術(shù)后α干擾素治療的患者較未接受治療者有著更高的總體生存率(危險(xiǎn)比：0.612；95%可信區(qū)間：0.422-0.089；P=0.010),但兩組患者的無(wú)瘤生存率不存在顯著差異(危險(xiǎn)比：0.786；95%可信區(qū)間：0.597-1.035；P=0.086)。多因素分析顯示,術(shù)后α干擾素治療是影響總體生存率的獨(dú)立相關(guān)因素(危險(xiǎn)比：0.611；95%可信區(qū)間：0.421-0.887；P=0.010)并能夠顯著減低術(shù)后的早期復(fù)發(fā)(危險(xiǎn)比：0.562；95%可信區(qū)間：0.375-0.840；P=0.005)。然而,接受與未接受α干擾素治療者的晚期復(fù)發(fā)率相似(P=0.396)。 結(jié)論： HBV相關(guān)肝癌患者接受根治性切除術(shù)后,輔助α干擾素治療能夠減少腫瘤的早期復(fù)發(fā),并延長(zhǎng)患者的生存期。
【學(xué)位授予單位】：復(fù)旦大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類號(hào)】：R512.62

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前4條

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3 Toru Ishikawa;;Clinical features of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma[J];World Journal of Gastroenterology;2010年20期

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本文編號(hào)：2637052