發(fā)布時間：2021-07-10 10:22

　　Notch信號途徑是在發(fā)育過程中通過介導細胞間的相互作用而調(diào)控細胞分化方向的重要信號途徑，在進化中高度保守。在果蠅胚胎發(fā)生早期，通過對Notch受體及其相關分子進行的大量喪失功能突變的研究證實，Notch信號調(diào)節(jié)果蠅多種組織在不同階段的分化。在小鼠，突變Notch受體及其下游關鍵轉(zhuǎn)錄因子RBP-J（Recombination signal binding protein-Jκ）均可導致小鼠胚胎早期死亡，同時伴有中胚層的體節(jié)發(fā)育障礙，神經(jīng)管不能閉合等現(xiàn)象，說明Notch受體是在胚胎發(fā)育中調(diào)節(jié)前體細胞分化方向的關鍵分子。最近，韓驊與其他研究者的研究結果都表明，在成年小鼠條件性剔除Notchl或其下游轉(zhuǎn)錄因子RBP-J可引起T淋巴細胞和B淋巴細胞分化方向的改變，說明Notch／RBP-J信號途徑在成年個體中也是細胞分化的主要調(diào)節(jié)因素之一。因此，深入研究Notch信號途徑的功能及其作用機理，對于理解胚胎發(fā)育、干細胞分化及相關疾病的發(fā)生都具有重要的理論和實踐意義。 Notch為Ⅰ型單次跨膜受體，其配體Delta家族分子也是跨膜蛋白。當相鄰細胞間的Notch受體和配體相互作用后，由蛋白酶催化... 

【文章來源】：中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學陜西省 211工程院校

【文章頁數(shù)】：90 頁

【學位級別】：博士

【部分圖文】：

Notch受體(右)和配體(左)結構示意圖

雨加州LIN一12重復序列，其中第11、12個EGF樣重復序列負責和配體結合。Notch胞內(nèi)區(qū)困IC)則含有多個功能結構域，從近膜處依次為RAM(RBP一Jassoeiationmoleeule)結構域，eDelo從nkyrin重復序列，轉(zhuǎn)錄激活結構域以及PEST結構域等。其中RAM結構域介導NIC與轉(zhuǎn)錄因子RB戶一J的結合，而cDc10/Ankyrin重復序列和轉(zhuǎn)錄激活結構域與NIC的轉(zhuǎn)錄檄活作用有關。Notch的配體(Delta家族蛋白)也是跨膜蛋白。它們的胞內(nèi)區(qū)很短，胞外區(qū)含有數(shù)量不等的EGF樣重復序列，N端含有一個富含半膚氨酸的DsL(Delta一serrate一Lag2)基序，在與Notch受體的相互作用中起關鍵作用。當相鄰細胞間的Notch受體和配體相互作用后，Notch受體被激活，其NIC受蛋白酶催化作用而從近膜處裂解并釋放出來。釋放的Nlc不經(jīng)其它信號轉(zhuǎn)導分子的作用而直接入核，并通過其RAM結構域與轉(zhuǎn)錄因子RBP一J相互作用，激活含有RBP一J識別位點的啟動子的轉(zhuǎn)錄，從而調(diào)節(jié)細胞分化相關基因如現(xiàn)s(HairyandenhancerofsPlite)家族分子的表達，繼而拮抗MyoD等分化基因表達(圖2)。值得注意的是，哺乳類的四種Notch受體都需要RBp一J介導其轉(zhuǎn)錄激活活性I2]。

圖4.PCG復合體介導的轉(zhuǎn)錄抑制。A.入G復合體通過組建染色質(zhì)結構抑制基因表達.B、PCG復合體能直接與基本轉(zhuǎn)錄因子或基因特異性調(diào)節(jié)因子相互作用。C.PcG復合體被募集至PREs上，P既s通過成環(huán)直接與啟動子結合。D，PcG復合體被募集至多個PREs上與啟動子結合。E.PcG蛋白募集受控基因至特有的核區(qū)。另外，有證據(jù)顯示組蛋白修飾也和PcG發(fā)揮抑制功能有關。如哺乳動物中EED蛋白和果蠅中Esc舊(z)復合體的抑制功能的發(fā)揮與組蛋白脫乙酸化酶(HDAO相關[80，81l;突變果蠅中功能與組蛋白脫乙酞化酶相似的ATP依賴的染色質(zhì)重構因子Mi一2可引起PcG抑制功能喪失[82]。然而，


本文編號：3275734