本文關(guān)鍵詞：斑馬魚內(nèi)毒素炎癥模型建立及中藥抗內(nèi)毒素炎癥活性篩選研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：研究背景 內(nèi)毒素(LPS)是革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁的組成成分,可直接或間接引起機體發(fā)熱、代謝改變、免疫功能紊亂,多器官功能損害、休克乃至死亡等許多病理生理過程。目前針對由內(nèi)毒素觸發(fā)的全身炎癥反應(yīng)綜合征或膿毒癥的治療尚無特殊有效的措施,仍以糖皮質(zhì)激素加對癥治療為主,尋找拮抗內(nèi)毒素的措施一直是基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)努力的方向。近十幾年來,從中藥及天然產(chǎn)物中尋找抗內(nèi)毒素方法亦為關(guān)注的熱點,一些中藥、復(fù)方或其所含成分被證明對受內(nèi)毒素攻擊的動物有保護(hù)作用。涼膈散(載宋《和劑局方》)作為溫病治療常用名方,主要用于治療感染、炎癥等。方中重用連翹,清熱解毒,以清除上焦無形之邪熱,功專量重,是為君藥。配黃芩以清胸膈郁熱：大黃瀉火通便,以蕩有形之熱于中,共為臣藥�，F(xiàn)代藥理研究亦證實組成該方的主要單味藥連翹、大黃、黃芩等都有不同程度的抗內(nèi)毒素作用。 目前,對急癥醫(yī)學(xué)、抗炎免疫藥物研發(fā)顯得尤為重要的是尋找合適的動物模型進(jìn)行抗內(nèi)毒素藥物篩選。而斑馬魚對此具有豐富的前景：體小,產(chǎn)卵量高,繁殖周期短,成本低；體外受精,發(fā)育全程透明,可實時觀察病原體和損傷。此外,斑馬魚屬于脊椎動物,其免疫系統(tǒng)與人類極為相似。斑馬魚作為理想的抗內(nèi)毒素炎癥藥物篩選模型主要在于擁有先進(jìn)的基因技術(shù)和大量的轉(zhuǎn)基因系。比如,利用Tg(mpo:GFP)系可實時活體觀測幼魚中性粒細(xì)胞的生物學(xué)行為。這是其它脊椎動物所無法實現(xiàn)的。 本文為國家自然科學(xué)基金“涼膈散對內(nèi)毒素急性肺損傷肺組織水液轉(zhuǎn)運的影響及機制研究”和廣州市科技計劃項目“涼膈解毒膠囊臨床前藥理及抗內(nèi)毒素藥效評價關(guān)鍵技術(shù)研究”的部分研究工作。在前述相關(guān)研究基礎(chǔ)上,發(fā)揮斑馬魚在抗炎免疫藥理研究及藥物篩選方面的特色與優(yōu)勢,建立方便、快捷的中藥抗內(nèi)毒素活性篩選體系,并利用該體系對涼膈散方中部分成分的抗內(nèi)毒素活性進(jìn)行篩選,從轉(zhuǎn)基因系、細(xì)胞化學(xué)水平、基因水平揭示該方抗內(nèi)毒素作用的物質(zhì)基礎(chǔ)。 研究目的與意義 目的：建立斑馬魚內(nèi)毒素炎癥模型,探討中藥抗內(nèi)毒素炎癥活性篩選新方法,并在此基礎(chǔ)上研究涼膈散方中活性成分連翹酯苷A、連翹苷、大黃素、黃芩苷對斑馬魚內(nèi)毒素炎癥模型的保護(hù)作用。意義：構(gòu)建斑馬魚內(nèi)毒素炎癥模型,為研究人類炎癥免疫疾病相關(guān)的病理生理機制及在活體內(nèi)進(jìn)行快速藥物篩選提供新的技術(shù)平臺；利用馬魚內(nèi)毒素炎癥模型,建立一個介于體外初篩與哺乳動物驗證之間的快速、低成本的中藥抗內(nèi)毒素活性篩選新方法,具有良好應(yīng)用前景。 研究方法 1.脂多糖(LPS)誘導(dǎo)斑馬魚炎癥模型的構(gòu)建 1.1.LPS染毒方式選擇不同方式(浸泡、顯微注射)同樣給予相同濃度LPS,觀察炎癥表型變化；經(jīng)中性紅染色、蘇丹黑B染色觀察巨噬細(xì)胞、中性粒炎癥遷移聚集情況；使用中性粒細(xì)胞轉(zhuǎn)基因斑馬魚(mpo:GFP),結(jié)合活體成像系統(tǒng)實時監(jiān)測中性粒細(xì)胞炎癥遷移過程；觀察熒光下炎癥表型變化,統(tǒng)計存活情況,比較死亡率和生存時間(Kaplan-Meier曲線法)。 1.2.LPS染毒時間(魚齡)選擇將不同發(fā)育時期的幼魚(3天、5天、6天)顯微注射相同濃度LPS,統(tǒng)計存活情況,比較死亡率和生存時間(Kaplan-Meier曲線法)。 1.3.LPS染毒劑量選擇將不同濃度的LPS (0.5,0.4,0.25mg/ml)顯微注射到一定時期的幼魚中,統(tǒng)計存活情況,比較死亡率和生存時間(Kaplan-Meier曲線法)。在此基礎(chǔ)上進(jìn)行半數(shù)致死濃度LD5o的測定。 2.基于斑馬魚內(nèi)毒素炎癥模型的抗內(nèi)毒素中藥活性篩選及其藥效評價方法研究——連翹酯苷A、連翹苷、大黃素、黃芩苷對斑馬魚內(nèi)毒素炎癥模型的保護(hù)作用 將3dpf隨機分為陰性對照組(PBS)、LPS組、LPS+3個不同劑量連翹酯苷A組(LPS+FA)、LPS+3個不同劑量連翹苷組(LPS+PHN)、LPS+3個不同劑量大黃素組(LPS+EDN)、LPS+3個不同劑量黃芩苷組(LPS+BAN)、地塞米松陽性對照(LPS+DEX)。造模后,各單體以浸泡給藥方式進(jìn)行抗炎活性篩選及其藥效評價：用Kaplan-Meier曲線法分析各用藥組對斑馬魚存活率及生存時間的影響,據(jù)此確定給藥濃度后,重點觀察給藥后不同時間點的白細(xì)胞聚集程度(轉(zhuǎn)基因系Tg(coro la:GFP;lyz:Dsred)或Tg(mpo-GFP)示蹤)、中性粒細(xì)胞數(shù)量(蘇丹黑B染色后進(jìn)行中性粒細(xì)胞計數(shù))及促炎介質(zhì)TNF-α IL-1β\IL-6的表達(dá)(RT-PCR法)。 主要研究結(jié)果 1.LPS誘導(dǎo)斑馬魚炎癥模型的構(gòu)建 1.1.染毒方式選擇 我們采用顯微注射LPS到3天受精卵(days post-fertilization, dpf)的卵黃囊中(每組34條魚),發(fā)現(xiàn)注射0.5mg/ml LPS (2nl每條魚)24h后能導(dǎo)致嚴(yán)重的畸形：卵黃壞死(22.0±0.9%)、脊椎彎曲(30.7±0.2%)、心包水腫(4.6±0.5%)、心胞膜出血(12.6±0.5%)、死亡(34.0±1.5%),其中卵黃壞死、死亡是其嚴(yán)重感染的表型,且隨著觀察時間延長,幼魚的感染更嚴(yán)重。相反,0.5mg/ml LPS浸泡組在24h內(nèi)沒觀察到任何異常表型。 中性紅和蘇丹黑B染色結(jié)果顯示,LPS浸泡組無明顯的巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞聚集區(qū),出現(xiàn)聚集的斑馬魚數(shù)分別占總觀察數(shù)的0%和3.3%；而LPS顯微注射組在注射位點卵黃囊上可觀察到巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞大量聚集,出現(xiàn)聚集的斑馬魚數(shù)分別占總觀察數(shù)的96.6%和95.5%。這兩種炎細(xì)胞在各實驗組中的聚集率在統(tǒng)計學(xué)上有顯著性差異(P0.00001)。 用Tg(mpo:GFP)斑馬魚示蹤中性粒細(xì)胞發(fā)現(xiàn),LPS卵黃注射組和PBS對照組在注射2h后可觀察到中性粒細(xì)胞局部彌散在卵黃囊上；6h后PBS對照組卵黃囊上的中性粒細(xì)胞開始退回血管；而LPS卵黃注射組則成團(tuán)停滯在卵黃囊上；12-16h卵黃囊上中性粒細(xì)胞成團(tuán)停滯的部位變?yōu)橐粋�邊界清晰熒光圈；18-24h卵黃囊糜爛,mpo全身信號漸弱,開始出現(xiàn)死亡。相反,LPS浸泡組在48h內(nèi)沒觀察到中性粒細(xì)胞異常遷移行為。 生存分析結(jié)果顯示,卵黃囊顯微注射LPS在32h內(nèi)對斑馬魚的致死率100%,大部分在24h內(nèi)出現(xiàn)明顯的中毒表型。浸泡LPS組無明顯中毒表型,45h存活率為100%；48h存活率為85.6%,剩余幼魚直到實驗結(jié)束還存活。而卵黃顯微注射PBS和正常對照組在48h存活率分別為94.4%,100%。LPS卵黃顯微注射組的斑馬魚存活率和生存時間顯著低于LPS浸泡組(P0.0001)。 1.2.LPS染毒時間(魚齡)選擇 3dpf在注射LPS后32h內(nèi)致死率為100%,5dpf、6dpf在48h內(nèi)致死率均為94%,剩余幼魚直到實驗結(jié)束還存活。而PBS對照存活率為100%。3dpf、5dpf、6dpf的中位生存時間分別為20、25、36h,3種注射時間的生存時間有顯著性差異P0.001)。 1.3.LPS染毒劑量選擇 隨著注射LPS濃度降低,實驗組內(nèi)胚胎致死率也隨之下降,呈劑量依賴性。LPS半數(shù)致死濃度LDso為297.61μg/ml(95%可信區(qū)間為287.711-307.331)；致死濃度LD99為542.641μg/ml(95%可信區(qū)間為503.377-598.246)。 2.基于斑馬魚內(nèi)毒素炎癥模型的抗內(nèi)毒素中藥活性篩選及其藥效評價方法研究——連翹酯苷A、連翹苷、大黃素、黃芩苷對斑馬魚內(nèi)毒素炎癥模型的保護(hù)作用 2.1.各單體給藥組對LPS感染的斑馬魚存活率的影響 與LPS模型組相比,經(jīng)2,4,8μg/ml連翹酯苷A、1,3.3,10μg/ml連翹苷、0.055,0.11,0.22μg/ml大黃素、1.25,2.5,5μg/ml黃芩苷治療均能明顯延長斑馬魚生存時間,提高存活率(均有P0.001),且存在劑量依賴性。其中以8μg/ml連翹酯苷A,10μg/ml連翹苷,5μg/ml黃芩苷藥效較明顯,從存活率及生存時間兩方面均優(yōu)于其它濃度治療組(分別與另兩個濃度組相比,均有P0.05)。與另兩個濃度組相比,0.22μg/ml大黃素雖有較高的存活率和明顯延長的生存時間,但僅與0.055μg/ml存在顯著性差異(P0.05),與0.11μ/ml大黃素不存顯著性差異(P0.05)。據(jù)此,我們以8μg/ml連翹酯苷A,10μg/ml連翹苷,0.22μg/ml大黃素,5μg/ml黃芩苷,5μg/ml地塞米松作為浸泡給藥濃度。 2.2.各單體給藥組對不同時間點的白細(xì)胞炎癥聚集和組織壞死的影響 利用轉(zhuǎn)基因系或蘇丹黑B染色觀察發(fā)現(xiàn),與白細(xì)胞明顯募集卵黃注射位點的LPS組相比(3度炎癥募集為主,無壞死),在注射6h后PBS陰性對照組,地塞米松,8μg/ml連翹酯苷A,10μg/ml連翹苷,0.22μg/ml大黃素,5μg/ml黃芩苷的白細(xì)胞只有少量零散分布(1-2度炎癥募集,無壞死)。注射后12h,PBS陰性對照組與正常對照組相似,注射位點——卵黃上無或只有少數(shù)幾個炎細(xì)胞募集(1度炎癥募集,無壞死),除LPS組中白細(xì)胞大量募集卵黃外(4度炎癥募集為主,出現(xiàn)少量壞死),各單體治療組卵黃只有少量白細(xì)胞零散分布(2度炎癥募集為主)。隨著時間增加LPS組感染程度明顯加重,24h后LPS組中幾乎所有魚卵黃都呈現(xiàn)出畸形和大面積壞死(5度炎癥募集為主,嚴(yán)重壞死),各單體治療組白細(xì)胞募集雖有所增多,但注射位點沒出現(xiàn)壞死或只有個別魚卵黃注射位點出現(xiàn)小面積壞死(3,4度炎癥募集為主)。 2.3.各單體給藥組對不同時間點的中性粒細(xì)胞產(chǎn)生和遷移的影響 對于PBS對照組,卵黃囊中性粒細(xì)胞數(shù)在注射后6h達(dá)峰后開始減少,12、24h卵黃上幾無中性粒細(xì)胞；而腹主動脈中性粒細(xì)胞數(shù)于注射后6h開始增加,且總體中性粒細(xì)胞數(shù)在3h后一直保持穩(wěn)定數(shù)量。與PBS對照相比,注射LPS后1、3、6、12h斑馬魚總體中性粒細(xì)胞數(shù)量大量增加(n=10,P0.001)；其中腹主動脈中性粒細(xì)胞在1、3h大量產(chǎn)生后于6、12h逐漸減少；卵黃囊的中性粒細(xì)胞數(shù)在1、3、6隨時間推移不斷增加(均有P0.001),6h達(dá)高峰后數(shù)量開始下降,但12h時不管是總體數(shù)量還是卵黃中的數(shù)量仍高于PBS組(均有P0.001)。24h后LPS組中卵黃囊注射位點可見明顯畸形和壞死,總體中性粒細(xì)胞數(shù)、卵黃囊的中性粒細(xì)胞數(shù)及腹主動脈的中性粒細(xì)胞數(shù)均出現(xiàn)急劇減少(均有P0.001)。在感染的早期(1-12h),10μg/ml連翹苷,8μg/ml連翹酯苷A,0.22μg/ml大黃素,5μg/ml黃芩苷治療組對LPS所致的中性粒細(xì)胞大量產(chǎn)生,激活及炎性遷移均有明顯的抑制作用(均有P0.05)。在感染的晚期(24h),各單體治療組均能明顯抑制中性粒細(xì)胞的大量減少和組織壞死(均有P0.05)。 2.4.各單體給藥組對不同時間點的促炎介質(zhì)TNF-α、IL-1β、IL-6的表達(dá)的影響 注射后6-24h,與PBS組相比,LPS感染的斑馬魚其IL-1β,IL-6和TNF表達(dá)均顯著增加(P0.05)。IL-1β對LPS感染呈現(xiàn)出速發(fā)型應(yīng)答,6hpi已高于PBS對照組13倍,18hpi達(dá)最高值30倍。LPS組的IL-6表達(dá)情況與IL-1β相似,不同的是IL-6隨著時間增加表達(dá)量不斷增加,最高值時間在24hpi。對于TNF-α,其表達(dá)水平在這幾個時間點上上調(diào)幅度不如IL-1β和IL-6大,但各時間點仍明顯高于PBS組。在6-18h內(nèi),各單體治療組均能明顯抑制LPS介導(dǎo)的TNF-α,IL-1β,IL-6表達(dá)上調(diào)(均有P0.05),而在注射后24h則只觀察到對IL-6增加仍有抑制作用。 結(jié)論 1.選擇3dpf斑馬魚,以0.5mg/mlLPS濃度,采用卵黃顯微注射染毒方式,可作為建立炎癥模型的參考條件；在顯微鏡下實時活體觀察LPS誘導(dǎo)的白細(xì)胞的遷移聚集情況、斑馬魚死亡率、生存時間可作為篩選抗內(nèi)毒素炎癥活性參考指標(biāo)。 2.涼膈散方中活性成分連翹酯苷A、連翹苷、大黃素、黃芩苷均有抗內(nèi)毒素炎癥作用。其作用機制可能與抑制LPS激活巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞而減少白細(xì)胞的產(chǎn)生及炎性遷移,抑制促炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-6的表達(dá),從而調(diào)控急性炎癥反應(yīng)的進(jìn)程有關(guān)。連翹苷、連翹酯苷A、大黃素、黃芩苷可作為進(jìn)一步研究的抗內(nèi)毒素疾病候選藥物。
【關(guān)鍵詞】：斑馬魚 內(nèi)毒素 連翹苷 連翹酯苷A 大黃素 黃芩苷
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號】：R-332;R284
【目錄】：

• 摘要3-10
• ABSTRACT10-21
• 第一章 前言21-28
• 1.1 內(nèi)毒素生物效應(yīng)及抗內(nèi)毒素治療研究概況21-22
• 1.2 斑馬魚研究概況及在抗內(nèi)毒素中藥篩選中的優(yōu)勢22-27
• 1.3 本文主要研究工作及意義27-28
• 第二章 斑馬魚內(nèi)毒素炎癥模型構(gòu)建28-48
• 2.1 材料與方法28-31
• 2.2 實驗結(jié)果31-46
• 2.3 討論46-47
• 2.4 本章小結(jié)47-48
• 第三章 基于斑馬魚內(nèi)毒素炎癥模型的抗內(nèi)毒素中藥活性篩選及其藥效評價方法研究48-84
• 3.1 連翹酯苷A對斑馬魚內(nèi)毒素炎癥模型的保護(hù)作用48-64
• 3.2 連翹苷對斑馬魚內(nèi)毒素炎癥模型的保護(hù)作用64-74
• 3.3 大黃素、黃芩苷對斑馬魚內(nèi)毒素炎癥模型的保護(hù)作用74-82
• 3.4 本章小結(jié)82-84
• 結(jié)語84-86
• 附錄86-88
• 參考文獻(xiàn)88-96
• 成果96-97
• 致謝97-98

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5 高珊;胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-2參與斑馬魚胚胎心血管系統(tǒng)發(fā)育的實驗研究[D];復(fù)旦大學(xué);2009年

6 劉少穎;三唑酮對斑馬魚的胚胎發(fā)育和內(nèi)分泌—生殖毒性[D];浙江大學(xué);2011年

7 陳毅飛;模式生物斑馬魚藥物依賴模型的建立以及中藥的干預(yù)機制[D];南方醫(yī)科大學(xué);2012年

8 陳淑華;HSF1對內(nèi)毒素血癥小鼠多器官損傷的保護(hù)作用及其機制[D];中南大學(xué);2012年

9 劉薇;大黃素肝腸代謝特征及性別差異研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2010年

10 朱小康;大黃素衍生物的合成與生物活性研究[D];西南大學(xué);2011年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 楊麗玲;斑馬魚內(nèi)毒素炎癥模型建立及中藥抗內(nèi)毒素炎癥活性篩選研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2013年

2 王寶枝;Fas、Caspase-3在SIRS中性粒細(xì)胞凋亡異常中的表達(dá)變化及大黃素的調(diào)節(jié)作用[D];大連醫(yī)科大學(xué);2006年

3 鄧秋明;大黃素影響全身炎癥反應(yīng)綜合征中性粒細(xì)胞凋亡機制的研究[D];大連醫(yī)科大學(xué);2007年

4 王翔翔;大黃素對大鼠急性胰腺炎肺損傷的治療保護(hù)作用[D];昆明醫(yī)學(xué)院;2007年

5 安冀中;大黃素對重癥急性胰腺炎SIRS大鼠腹腔巨噬細(xì)胞ICAM-3的體外作用[D];大連醫(yī)科大學(xué);2009年

6 孫康;大黃素對重癥急性胰腺炎SIRS大鼠腹腔巨噬細(xì)胞mCD14的體外作用[D];大連醫(yī)科大學(xué);2009年

7 孫軼;大黃素在實驗性急性肺損傷中的作用機制[D];廣州中醫(yī)藥大學(xué);2008年

8 吳華慧;何首烏抗腫瘤化合物及衍生物抑制卵巢細(xì)胞SKOV3侵襲轉(zhuǎn)移實驗研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2011年

9 吳斌;大黃素影響大鼠胃平滑肌細(xì)胞鈣敏感性調(diào)節(jié)機制的研究[D];天津醫(yī)科大學(xué);2005年

10 秦春明;大黃素衍生物合成及經(jīng)線粒體介導(dǎo)的鼻咽癌放射增敏作用研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2011年

  本文關(guān)鍵詞：斑馬魚內(nèi)毒素炎癥模型建立及中藥抗內(nèi)毒素炎癥活性篩選研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

本文編號：315018