目的 腦血管疾病是危害人類健康的三大疾病之一,我國每年死于腦血管疾病的人數(shù)占死亡人數(shù)的第一位,其中出血性腦血管疾病多見,顱內(nèi)動脈瘤是引起出血性腦血管疾病的最主要原因。顱內(nèi)動脈瘤是顱內(nèi)動脈管壁局部球狀或囊狀的擴張,其破裂所造成的蛛網(wǎng)膜下腔出血的的年發(fā)病率為18-23/10萬。動脈瘤一旦破裂出血導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜下腔出血預(yù)后很差,約有12%的病人在接受治療前死亡,40%患者在出血后一個月內(nèi)死亡,存活的病人中有1/3遺留嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙,目前由于其高發(fā)病率和高死亡率成為危害國民健康的重要因素。 目前認(rèn)為顱內(nèi)動脈瘤其發(fā)病機制包括環(huán)境因素和非環(huán)境因素。環(huán)境因素包括吸煙、飲酒、藥物濫用、高血壓等,非環(huán)境因素主要是指遺傳因素。雖然目前為止對于遺傳因素在動脈瘤的形成中起到多少影響了解還不多,但是可以肯定遺傳因素在動脈瘤發(fā)病中起到重要的作用,具體分子機制還不清楚。目前認(rèn)為顱內(nèi)動脈瘤是環(huán)境因素作用下多基因異常的、復(fù)雜的、多遺傳模型疾病。 近年來測序技術(shù)迅猛發(fā)展,高通量測序成本逐年下降,全外顯子組測序能檢測出待測組織發(fā)生的所有外顯子基因的突變,是目前研究致病基因突變機理較為理想的檢測手段。該技術(shù)被《Science》雜志評為2010年十大科學(xué)突破之一。全外顯子組測序用于腫瘤發(fā)病機制的研究已很多,但目前還沒有用于顱內(nèi)動脈瘤的相關(guān)報造。全外顯子組測序的出現(xiàn)為從基因組學(xué)水平探討顱內(nèi)動脈瘤致病因素提供可能。研究者可以從以往被動的以“人鼠共線性”為基礎(chǔ)的候選基因研究策略上升到主動的從全外顯子組水平尋找顱內(nèi)動脈瘤的致病基因。 方法 本課題在前期對一個動脈瘤家系完整采集數(shù)據(jù)資料,其中明確顱內(nèi)動脈瘤家系成員5個,無顱內(nèi)動脈瘤家系成員3個。收集到4個動脈瘤患者和3個非動脈瘤家系成員外周靜脈血各2ml,提取全基因組DNA,進行全外顯子組測序,數(shù)據(jù)采用嚴(yán)格的質(zhì)量控制,分析數(shù)據(jù)時考慮多種顯性遺傳模型和隱性遺傳模型和的可能,以確定該動脈瘤家系的致病基因。對分析所得到的候選基因相關(guān)突變位點進行大樣本量的正常人群評估,同時對照NHLBI數(shù)據(jù)庫以排除罕見核苷酸多態(tài)性可能；同時對候選基因進行顱內(nèi)動脈瘤散發(fā)病例驗證其在顱內(nèi)動脈瘤病人中的發(fā)生率。 結(jié)果 1、在完全外顯的顯性模型下,得到2個基因(CMTM4、RXRA)為4個患者共有,但是CMTM4基因功能上沒有明確的意義；RXRA基因顯示和心血管系統(tǒng)和動脈粥樣硬化相關(guān)。 2、在考慮不完全外顯的顯性遺傳模型下,得到3個基因(SLC26A1、 CCR2、FAM129A)。其中FAM129A基因在功能上沒有明確的意義。SLC26A1、CCR2基因有相關(guān)功能意義。 3、在隱性遺傳模型下,沒有發(fā)現(xiàn)家系中4個患者共有的雜合或純和突變。 4、上述基因相關(guān)突變位點沒有在正常人群和NHLBI數(shù)據(jù)庫中出現(xiàn)；散發(fā)性顱內(nèi)動脈瘤患者中新發(fā)現(xiàn)1例RXRA基因變異,此變異在NHLBI數(shù)據(jù)庫中沒有出現(xiàn)。 結(jié)論： 1、采用家系病例在多遺傳模型下運用全外顯子組技術(shù)結(jié)合大樣本量散發(fā)病例驗證探尋顱內(nèi)動脈瘤致病突變的策略是顱內(nèi)動脈瘤基因研究較為可行的思路。 2、RXRA基因突變與顱內(nèi)動脈瘤的發(fā)病密切相關(guān),其遺傳模式可能為完全外顯的顯性遺傳。 3、SLC26A1基因、CCR2基因可能是顱內(nèi)動脈瘤的致病基因,其遺傳模式可能為不完全外顯的顯性遺傳。 通過對顱內(nèi)動脈瘤家系的全外顯子組測序,篩查出可能致病基因,通過正常人群和散發(fā)顱內(nèi)動脈瘤病例來驗證可能致病基因。對今后明確顱內(nèi)動脈瘤的發(fā)病機制,早期診斷具有重要的研究和應(yīng)用價值。
【學(xué)位單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2013
【中圖分類】：R739.41;R3411

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本文編號：2826594