DNA甲基轉(zhuǎn)移酶是一種在原核和真核生物高度保守的酶,能夠在基因組中的DNA復(fù)制后對其胞嘧啶C5位點(diǎn)進(jìn)行修飾,參與體內(nèi)多種重要生理過程,主要包括:調(diào)節(jié)基因表達(dá)、基因印記、維持染色體完整性以及X-染色體滅活等。根據(jù)其結(jié)構(gòu)和功能的不同,哺乳動物中DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(Dnmts)主要分為兩大類: DNA甲基化維持酶Dnmt1以及DNA從頭甲基化酶Dnmt3a、Dnmt3b和Dnmt3L等. 樹突狀細(xì)胞(dendritic cells，DC)是指具有樹枝狀突起和星狀多形性，高表達(dá)MHCI類和I類分子，能有效攝取、加工和處理抗原并激活初始型T細(xì)胞的一類抗原提呈細(xì)胞(antigen presenting cell，APC)。DC是1973年由Steinman和Cohn首先發(fā)現(xiàn)的。作為目前發(fā)現(xiàn)的功能最強(qiáng)的APC，DC最大的特點(diǎn)是能夠刺激初始型T細(xì)胞(naive Tcell)活化和增殖。DC是抗原特異性免疫應(yīng)答的始動者，由于其在免疫應(yīng)答中的獨(dú)特地位，對DC的研究有助于深入了解機(jī)體免疫應(yīng)答的產(chǎn)生和調(diào)控機(jī)制，對腫瘤、移植排斥、感染、自身免疫性疾病等的發(fā)生發(fā)展機(jī)制的認(rèn)識有重要的理論意義。 免疫球蛋白超家族含有眾多的膜上和膜內(nèi)受體,參與天然免疫和獲得性免疫中的各種免疫應(yīng)答反應(yīng).小鼠CMRF-35樣分子家族為免疫球蛋白超家族的成員之一.CLM家族成員在識別不同的配體后能夠正向或負(fù)向調(diào)控免疫應(yīng)答反應(yīng)。本實(shí)驗(yàn)室通過小鼠樹突狀細(xì)胞cDNA文庫大規(guī)模測序后，發(fā)現(xiàn)了一系列選擇性地在樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等抗原提呈細(xì)胞上表達(dá)的CLM家族成員受體，包括樹突狀細(xì)胞來源的免疫球蛋白受體1(DC-derived Ig receptor1, DIgR1)/CLM-4,樹突狀細(xì)胞來源的免疫球蛋白受體2(DC-derived Ig receptor2, DIgR2)/CLM-1, CLM-5，以及本文中研究的CLM-3。 抗原遞呈細(xì)胞能夠通過模式識別受體(pattern recognition receptors, PRR)識別病原體相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMP)來檢測入侵宿主的病原微生物，然后促發(fā)免疫球蛋白超家族含有眾多的膜上和膜內(nèi)受體,參與天然免疫和獲得性免疫中的各種免疫應(yīng)答反應(yīng)�；罨奶烊幻庖呒�(xì)胞能夠誘導(dǎo)促炎因子和I型干擾素的產(chǎn)生來清除入侵的病原微生物。Toll樣受體(Toll-like receptors, TLRs)作為模式識別受體中最重要的一種，顯著高表達(dá)于抗原遞呈細(xì)胞，包括巨噬細(xì)胞，單核細(xì)胞以及樹突狀細(xì)胞。根據(jù)所有TLRs家族成員的亞細(xì)胞定位，TLRs分成兩大類：細(xì)胞膜定位的TLRs和細(xì)胞內(nèi)定位的TLRs。在所有TLRs中，內(nèi)體定位的TLR9是唯一一種能夠識別病原體來源DNA的TLR。一旦結(jié)合細(xì)菌中含有CpG島的DNA或者人工合成的含有為甲基化CpG基序的寡聚脫氧核苷酸(CpG-ODN)，TLR9就能夠直接活化抗原遞呈細(xì)胞和天然免疫細(xì)胞分泌各種促炎因子。當(dāng)CpG-ODN結(jié)合到TLR9時能夠招募接頭分子MyD88，進(jìn)而激活下游MAPKs和NF-κB的磷酸化信號通路，最終引起促炎因子和I型干擾素的產(chǎn)生。研究證實(shí)TLR9的激動劑能夠誘導(dǎo)強(qiáng)烈的Th1型免疫反應(yīng)來保護(hù)宿主免受細(xì)菌和病毒的感染。因此，對于如何選擇性的活化TLR9信號來起始保護(hù)性免疫應(yīng)答及TLR9完全活化的潛在機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。 基于以上研究進(jìn)展和現(xiàn)狀分析，我們利用現(xiàn)代實(shí)驗(yàn)技術(shù)對人單核細(xì)胞來源的樹突狀細(xì)胞和小鼠腹腔巨噬細(xì)胞中的DNMT1在天然免疫應(yīng)答方面的功能進(jìn)行了研究；同時對于CLM-3對于Toll樣受體的功能影響進(jìn)行了深入的探討。 第一部分人單核細(xì)胞來源的樹突狀細(xì)胞中與DNMT1相互作用蛋白的探討 隨著小鼠骨髓來源樹突狀細(xì)胞在免疫應(yīng)答中功能研究的深入，我們開始關(guān)注人單核細(xì)胞來源的樹突狀細(xì)胞的功能。作為重要的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT1功能的不斷發(fā)現(xiàn)，使得我們開始探尋DNMT1在人單核細(xì)胞來源樹突狀細(xì)胞中的作用。 我們使用蛋白質(zhì)免疫共沉淀技術(shù)、質(zhì)譜兼容銀染以及LS-MS/MS的手段，發(fā)現(xiàn)了一系列在人單核細(xì)胞來源的樹突狀細(xì)胞中與DNMT1相互作用的蛋白，這些蛋白主要集中在翻譯起始因子eIF家族，主要包括eIF3A、eIF3H；以及細(xì)胞周期和凋亡調(diào)節(jié)蛋白1（cell cycle and apoptosis regulator protein1, CARP1)。 鑒于目前的研究報(bào)道，DNMT1主要是在核內(nèi)發(fā)揮其對DNA的甲基化修飾功能，而eIF3A和eIF3H則主要是在胞漿中發(fā)揮蛋白的翻譯。這就促使我們?nèi)ヌ綄NMT1是否在胞漿中也發(fā)揮其非經(jīng)典功能，而參與了其他一些生物學(xué)功能。通過免疫共沉淀，我們發(fā)現(xiàn)了DNMT1確實(shí)存在于胞漿中，而且能夠與同在胞漿中發(fā)揮作用的eIF3A和eIF3H相互結(jié)合，而在胞核中則為發(fā)現(xiàn)eIF3A和eIF3H與DNMT1的結(jié)合。對于DNMT1在胞漿中具體發(fā)揮怎么樣的功能還有待于進(jìn)一步的深入探討。 對于同期發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞周期和凋亡調(diào)節(jié)蛋白CARP1，研究發(fā)現(xiàn)DNMT1與CARP1兩者之間主要在細(xì)胞核內(nèi)相互作用，這提示我們CARP1可能參與了DNMT1的經(jīng)典功能，作為一個新的可能參與DNA甲基化的蛋白，其具體功能有待于進(jìn)一步深入的研究。 第二部分DNMT1在巨噬細(xì)胞天然免疫功能中的作用研究 TLR是研究最早的模式識別受體，其在激活機(jī)體的固有免疫應(yīng)答和調(diào)控獲得性免疫應(yīng)答，抵御各種病原體感染中發(fā)揮重要的作用。它的活化不足導(dǎo)致機(jī)體不能有效地清除病原體，而過度的激活又會引發(fā)一系列的免疫損傷如膿毒癥休克等。因此TLR信號通路必須受到嚴(yán)格的精密調(diào)控，TLR信號通路同其他信號通路之間的交叉聯(lián)系也是近年來免疫學(xué)的研究熱點(diǎn)之一。 對于DNA甲基轉(zhuǎn)移酶DNMT1在TLR信號通路中的作用還沒有相關(guān)的研究報(bào)道，我們通過干擾小鼠腹腔巨噬細(xì)胞中的DNMT1后，用各種TLR配體進(jìn)行刺激，進(jìn)而研究DNMT1是否參與TLR信號通路。研究發(fā)現(xiàn)，在DNMT1得到有效干擾后并不能夠顯著影響TLR3、TLR4以及TLR9活化產(chǎn)生的IFN-beta和TNF-alpha。 基于巨噬細(xì)胞在抗病毒的過程中也發(fā)揮著重要作用，我們觀察了干擾DNMT1對于VSV和SeV感染的影響。研究發(fā)現(xiàn)DNMT1的干擾能夠影響VSV和SeV引起的IFN-beta的產(chǎn)生，DNMT1能夠促進(jìn)IFN-beta的產(chǎn)生，這提示我們DNMT1可能參與RIG-I的信號通路，對于其具體機(jī)制，有待于進(jìn)一步的研究和探索。 第三部分CLM-3調(diào)控TLR9觸發(fā)的巨噬細(xì)胞天然免疫功能及其機(jī)制研究 CLM-3(CMRF-35like molecule3)作為CLM家族成員之一，與CLM-5關(guān)系密切，同屬于活化性受體。研究表明CLM-5能夠通過與含有免疫受體酪氨酸活化基序(immunoreceptor tyrosine based-activating motif， ITAM)的FcRγ相互作用，進(jìn)而轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號。CLM-3同樣也能夠與FcRγ相互作用，但是其在天然免疫應(yīng)答中的功能還未得到確認(rèn)。 本實(shí)驗(yàn)室早期的研究發(fā)現(xiàn)CLM-3選擇性地表達(dá)于巨噬細(xì)胞中，CLM-3能夠通過與MyD88結(jié)合以激活MAPK、NFkB通路從而促進(jìn)了TLR9觸發(fā)的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子TNFa和IL-6，研究提示，CLM-3與帶有ITAM基序的FcRγ相互作用,但是，CLM-3調(diào)控TLR9信號通路的具體分子機(jī)制尚不清楚。 通過研究證實(shí)，CLM-3選擇性地表達(dá)于巨噬細(xì)胞中，為內(nèi)體/溶酶體定位的免疫受體；在TLR9配體CpG-ODN刺激下，CLM-3在巨噬細(xì)胞中的表達(dá)被下調(diào)；CLM-3作為一個能夠在巨噬細(xì)胞中正向調(diào)控TLR9信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的受體，主要通過增強(qiáng)TRAF6(TNFR-associated factor6)的泛素化，進(jìn)而促進(jìn)下游MAPKs和NF-κB的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，最終使得TLR9引發(fā)的天然免疫應(yīng)答反應(yīng)全面活化。研究主要發(fā)現(xiàn)通過與CLM-3的交互作用能夠促進(jìn)TLR9引發(fā)的天然免疫反應(yīng)，最終有利于宿主清除外來入侵病原體。 我們通過激光共聚焦檢測發(fā)現(xiàn)在Raw264.7細(xì)胞系中CLM-3能夠與LAMP1陽性的細(xì)胞器和早期內(nèi)體標(biāo)記Rab5共定位，而對于高爾基體的代表性標(biāo)記GM130則沒有明顯共定位。因此，CLM-3不像其他細(xì)胞膜定位的CLM家族成員，而是選擇性的定位于膜類細(xì)胞器內(nèi)體及溶酶體。從CLM-3在巨噬細(xì)胞中定位內(nèi)體及溶酶體，我們推測CLM-3可能在TLR9觸發(fā)的巨噬細(xì)胞活化過程中發(fā)揮作用。我們用CpG-ODN刺激siRNA干擾過的原代腹腔巨噬細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)CLM-3被干擾后降低TLR9活化引起的TNF-α和IL-6表達(dá)，但是不影響Poly(I:C)或LPS引起的TNF-α和IL-6的表達(dá)。因此，我們證實(shí)CLM-3能夠選擇性地促進(jìn)TLR9，而非TLR3或TLR4，引起的促炎因子的產(chǎn)生。 為驗(yàn)證CLM-3過表達(dá)在體內(nèi)的作用,我們制備了CLM-3轉(zhuǎn)基因小鼠(CLM-3transgenic mice, CLM-3TG mice)觀察CLM-3在TLR9觸發(fā)的天然免疫應(yīng)答。Westernblot證實(shí)在原代腹腔巨噬細(xì)胞中高表達(dá)帶HA標(biāo)簽的CLM-3。取自CLM-3TG mice的巨噬細(xì)胞相較于同窩未表達(dá)HA-CLM-3的小鼠的巨噬細(xì)胞，在CpG-ODN刺激后能夠產(chǎn)生更多的TNF-α和IL-6，實(shí)驗(yàn)結(jié)果和在巨噬細(xì)胞中過表達(dá)CLM-3的效應(yīng)相一致。在小鼠腹腔注射CpG-ODN后，觀察血清中TNF-α和IL-6的表達(dá)水平也得出相似的結(jié)論，CLM-3TG mice較同窩對照小鼠產(chǎn)生更多的炎癥因子。鑒于在漿樣樹突狀細(xì)胞(plasmacytoid dendritic cell, pDC)中TLR9在I型干擾素的產(chǎn)生過程中發(fā)揮著重要作用，我們觀察了從轉(zhuǎn)基因小鼠脾臟來源的pDC在GpG-ODN刺激后誘導(dǎo)產(chǎn)生I型干擾素中的效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)CLM-3轉(zhuǎn)基因小鼠和同窩對照小鼠來源的pDC在干擾素的產(chǎn)生上并無顯著性差異。研究證實(shí)CLM-3作為一個能夠正向調(diào)控TLR9觸發(fā)的天然免疫應(yīng)答主要在巨噬細(xì)胞中發(fā)揮作用。 已有研究報(bào)道證實(shí)，MAPKs和NF-κB是CpG-OND觸發(fā)細(xì)胞因子產(chǎn)生的關(guān)鍵信號通路。在CLM-3轉(zhuǎn)基因小鼠來源的巨噬細(xì)胞中，我們觀察到CLM-3的過表達(dá)能夠促進(jìn)ERK1/2，JNK1/2，以及p38的磷酸化水平，相同的作用趨勢發(fā)現(xiàn)在CLM-3過表達(dá)的Raw264.7細(xì)胞系中。在體外檢測CLM-3轉(zhuǎn)基因小鼠來源的腹腔巨噬細(xì)胞發(fā)現(xiàn)CpG-ODN刺激活化IKKα/β和IκBα的磷酸化水平明顯強(qiáng)于同窩對照小鼠。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，CLM-3能夠促進(jìn)CpG-ODN觸發(fā)的TLR9信號通路活化。 通過前面的實(shí)驗(yàn)我們已經(jīng)證實(shí)了CLM-3對于TLR9的正向調(diào)控作用，對于潛在的機(jī)制研究將使我們對于CLM-3的了解更為透徹。報(bào)道證實(shí)，CpG-ODN在結(jié)合到TLR9后，下游信號分子MyD88能夠招募IRAK1(IL-1receptor associated kinase1)、IRAK2以及IRAK4。這些IRAK激酶的活化能夠招募TRAF6進(jìn)行泛素化，進(jìn)而激活下游的MPAKs和NF-κB信號。TRAF6作為TLR9信號中起關(guān)鍵作用的分子，其泛素化是激活下游信號活化所必需的。因此，我們想證實(shí)一下CLM-3的過表達(dá)是否會增強(qiáng)TRAF6的泛素化。在原代腹腔巨噬細(xì)胞中用siRNA干擾CLM-3后，我們檢測了CpG-ODN刺激后TRAF6的泛素化水平，發(fā)現(xiàn)CLM-3的沉默能夠降低TRAF6的泛素化水平。同理，我們檢測了來自于CLM-3轉(zhuǎn)基因小鼠的原代腹腔巨噬細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)CpG-OND刺激后，來自CLM-3轉(zhuǎn)基因小鼠的腹腔巨噬細(xì)胞中的TRAF6的泛素化水平高于同窩對照小鼠來源的。 在前面的研究中，我們證實(shí)了CLM-3定位于內(nèi)體/溶酶體。所以我們接著探索CLM-3是否能夠直接和TLR9、MyD88或TRAF6相互作用。在進(jìn)行免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)中，我們發(fā)現(xiàn)來自于CLM-3轉(zhuǎn)基因小鼠的原代腹腔巨噬細(xì)胞中的CLM-3能夠和TLR9發(fā)生微弱的相互結(jié)合，但是和MyD88或TRAF6則沒有相互結(jié)合。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，在CpG-ODN刺激后CLM-3和TLR9之間的結(jié)合增強(qiáng)。這些結(jié)果提示我們在CpG-ODN刺激的作用下，CLM-3能夠和TLR9的結(jié)合增強(qiáng)，進(jìn)而通過促進(jìn)TRAF6的泛素化來增強(qiáng)TRAF6的活性，最終強(qiáng)化了下游的信號通路，使更多的炎癥因子得到表達(dá)。 通過以上三部分的研究，增進(jìn)了我們對于天然免疫應(yīng)答過程的了解，通過研究我們發(fā)現(xiàn)在人外周血單核細(xì)胞來源的樹突狀細(xì)胞中DNMT1能夠與eIF3A、eIF3H以及CARP1相互結(jié)合，至于其潛在的作用還有待于進(jìn)一步的研究。在小鼠腹腔巨噬細(xì)胞中觀察到的DNMT1能夠促進(jìn)VSV和SeV引起的IFN-beta產(chǎn)生，使得我們明白DNMT1除了發(fā)揮其經(jīng)典的DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶作用外，還有可能參與了天然免疫應(yīng)答。通過研究CLM-3在小鼠巨噬細(xì)胞中對于Toll樣受體的功能，發(fā)現(xiàn)了CLM-3通過促進(jìn)TRAF6的泛素化增強(qiáng)巨噬細(xì)胞中CpG-ODN引起的TLR9免疫應(yīng)答及機(jī)制，以及CLM-3能夠在CpG-ODN的巨噬細(xì)胞中和TLR9的結(jié)合增強(qiáng)。同時發(fā)現(xiàn)CLM-3能夠增強(qiáng)MAPKs的磷酸化以及NF-κB的活化。上述研究拓寬了我們對于DNMT1和CLM-3分子的性質(zhì)與功能的認(rèn)識，豐富了TLR免疫識別及其調(diào)控機(jī)制的研究內(nèi)容，也有望為感染免疫和腫瘤的研究與治療方法的尋找提供新的啟示。
【學(xué)位單位】：第二軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2013
【中圖分類】：R392
【部分圖文】：

第二軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文2 結(jié)果2.1 質(zhì)譜檢測分析人外周血來源的樹突狀細(xì)胞中與 DNMT1 相互結(jié)合的蛋白基于 Data-base 的研究思路， 我們在實(shí)驗(yàn)室對人外周血來源的樹突狀細(xì)進(jìn)行了全基因組甲基化測序以及 RNA 組分析，分析結(jié)果顯示，與表觀相關(guān)的甲基化轉(zhuǎn)移酶中，DNMT1 在未成熟的樹突狀細(xì)胞中高表達(dá)。這就促使我們?nèi)ヌ紻NMT1 在未成熟的樹突狀細(xì)胞中具體發(fā)揮著怎么樣的作用。按照實(shí)驗(yàn)方法培養(yǎng)人外周血來源的樹突狀細(xì)胞后，收集半懸浮的 DCs 后DNMT1 的抗體進(jìn)行免疫共沉淀去尋找潛在的相互結(jié)合蛋白。我們采用了質(zhì)譜銀染方法對免疫共沉淀進(jìn)行了檢測（圖 1-1）。

對于 DNMT1 我們采用了兩種不同克隆來源的抗體，結(jié)果顯示，使用不同克隆的抗體得到一直的結(jié)果（圖1-2 A-B）。圖 1-2 在樹突狀細(xì)胞中 co-IP 檢測 DNMT1 與 eIF3A、eIF3H 及 CARP1 的相互作用。Figure 1-2 Co-IP detected the interaction between DNMT1 and eIF3A, eIF3H,CAPR1 in DCs.

DNMT1 和 CLM-3 在天然免疫應(yīng)答中的功能及機(jī)制以往的報(bào)道證實(shí)，DNMT1 主要在細(xì)胞核內(nèi)發(fā)揮 DNA 甲基化轉(zhuǎn)移酶的作用[41]而 eIF3A 和 eIF3H 則主要在胞漿中發(fā)揮蛋白翻譯起始復(fù)合體組裝的功能，那們推測，DNMT1 是否也存在于胞漿中，它們之間的結(jié)合發(fā)生在胞漿中。我們外周血來源的樹突狀細(xì)胞進(jìn)行了核質(zhì)分離，分別在胞漿胞核中進(jìn)行 co-IP 檢實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了我們的猜想。DNMT1 與 eIF3A、eIF3H 之間的相互作用確實(shí)在胞漿中，盡管胞核中也存在著 eIF3A，但是兩者之間則沒有結(jié)合。針對 C這個主要在胞核中發(fā)揮細(xì)胞周期調(diào)控的蛋白（胞漿中也有存在），co-IP 檢示 CARP1 和 DNMT1 之間的結(jié)合則主要發(fā)生在胞核中（圖 1-3）。

【共引文獻(xiàn)】

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2 趙達(dá);鼠傷寒沙門氏菌鞭毛蛋白對牛金黃色葡萄球菌GapC蛋白的免疫增強(qiáng)作用[D];黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué);2013年

3 張弘韜;轉(zhuǎn)TLR2基因綿羊鑒定及其炎癥反應(yīng)研究[D];黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué);2013年

4 李勝偉;大鼠肝門阻斷過程中捫摸對肝臟熱缺血再灌注損傷的影響及機(jī)制研究[D];鄭州大學(xué);2013年

5 徐漢陽;擬南芥EFR與黑腹果蠅SCOT蛋白重組表達(dá)、純化及晶體研究[D];安徽大學(xué);2013年

6 陳建平;家蠶絲氨酸蛋白酶BmSP125在表皮發(fā)育過程中的功能研究[D];西南大學(xué);2013年

7 姜洋;抗阻訓(xùn)練對衰老小鼠肝臟AMPK/SIRT1/NF-kB信號通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的影響[D];華東師范大學(xué);2013年

8 喬紅秀;病毒及質(zhì)粒DNA刺激后小鼠肌細(xì)胞內(nèi)IFN-β與PD-L1的表達(dá)情況[D];河北醫(yī)科大學(xué);2013年

9 吳翠紅;PM_(2.5)急性暴露對博來霉素致大鼠肺纖維化的影響及機(jī)制[D];河北醫(yī)科大學(xué);2013年

10 李元;不同急性肝損傷模型大鼠卵圓細(xì)胞生物學(xué)差異及自噬的變化[D];河北醫(yī)科大學(xué);2013年

本文編號：2820337