【摘要】： 胍丁胺(agmatine)是1994年Li等從牛腦中分離純化的一種內(nèi)源性可樂定置換物質(clonidine displacing substance，CDS)，它可能作為一種新型的神經(jīng)遞質或調(diào)質。像可樂定和其類似物一樣，它是咪唑啉受體(imidazoline receptor,IR)的激動劑和α_2-腎上腺素能受體(α_2-adrenergic receptor,α_2-AR)的非兒茶酚胺配基。胍丁胺是精氨酸的代謝產(chǎn)物，在哺乳動物體內(nèi)有精氨酸脫羧酶，可將精氨酸脫羧生成胍丁胺。已知心血管系統(tǒng)能合成和貯存胍丁胺，從而提示其可能對心血管系統(tǒng)有作用。我們先前的實驗證明，胍了胺可劑量依賴性地抑制兔竇房結起搏細胞的0相最大上升速度(V_(max))，動作電位幅度(APA)和舒張期除極化速度(VDD)，起搏細胞放電頻率(RPF)，而且能延長90％動作電位時程(APD_(90))。胍丁胺還可濃度依賴地縮短離體豚鼠乳頭肌與人心房纖維的動作電位的時程，抑制V_(max)和降低VDD和RPF。然而，有關胍丁胺心血管作用的細胞機制，至今尚未見報道。本實驗通過對在體和離體動物的研究，旨在(1)觀察靜注胍丁胺對Dahl鹽敏感型高血壓大鼠和Dahl鹽抵抗型大鼠血流動力學的影響。(2)采用離體血管環(huán)灌流方法，觀察胍丁胺對大鼠胸主動脈張力的影響，并探討其受體機制。(3)采用后肢、腎臟和腸系膜動脈在體恒流灌注法，觀察向灌流環(huán)路中直接注射胍丁胺的血管效應。(4)應用全細胞膜片箝技術，觀察胍丁胺對大鼠心室肌細胞L-型鈣通道電流(I_(Ca-L))的影響。(5)用Fluo3-AM負載分離的大鼠心室肌細胞后，由激光共聚焦法測定單個心室肌細胞[Ca~(2+)]_i的熒光強度，觀察胍丁胺對分離大鼠心室肌細胞內(nèi)游離鈣濃度([Ca~(2+)]_i)的影響。 一、胍丁胺對Dahl鹽敏感型高血壓大鼠和Dahl鹽抵抗型大鼠血流動力學的影響 在麻醉Dahl鹽敏感型(DS)高血壓大鼠和Dahl鹽抵抗型(DR)正常血壓大鼠，研究了靜注胍丁胺對血流動力學的影響。結果顯示：(1)靜注胍丁胺(1，10，20mg／kg)后，劑量依賴性降低 中 文 摘 要 DS和DR大鼠的心率（HR人 平均動脈壓（MAP人 左心室內(nèi)壓 （LVP），左心室內(nèi)壓的一階導數(shù)（土LVdP／dt＊。x），心指數(shù)（CI） 和總外周阻力指數(shù)（TPRI人 在DS高血壓大鼠，MAP，LVP， 土LVdp用t皿x和 TPRI較 DR正常血壓大鼠下降幅度較大；而 HR 和CI在兩種大鼠下降幅度無差異。需特別提出的是，DS高血 壓大鼠在靜注高劑量腑丁胺Q0 mg從g）后，各項血流動力學指 標出現(xiàn)先降低而后升高的現(xiàn)象，這一結果在DR正常血壓大鼠并 未出現(xiàn)。門）預先靜注瞇哩淋受體門R）和 a廠腎上腺素能受體阻 斷劑（a廠AR）idazoxan（2．sing從g）可部分阻抑腑丁胺的血流動 力學效應。門）預先靜注Q廠腎上腺素能受體阻斷劑 yohimbine （4 mg兒g）同樣可部分阻抑狐丁胺的效應。N）預先靜注瞇哩晰 受體門；）禾a。－腎上腺素能受體阻斷劑 efaroxan（2．sing／kg）則 完全阻斷肌丁胺的血流動力學效應。以上結果表明，肌丁胺可顯 著降低麻醉DR和DS大鼠的HR，MAP，LVP，士LVdputmV CI和TPRI；此效應似主要由＊JR所介導，并有IZ二R和山－AR 參與。 二、孤丁胺對離體大鼠主動脈張力的影響及其受體機制 采用離體血管環(huán)灌流方法，觀察了肌丁胺對大鼠胸主動脈張 力的影響，并探討其受體機制。實驗結果如下：（l）在苯腎上腺 素（PE，10’‘mol幾）引起血管預收縮的基礎上，弧丁胺門”乙10－’ mol／L）劑量依賴性地舒張大鼠胸主動脈。門）上述舒張反應在去 除內(nèi)皮和應用 NOS 抑末劑 N“－nitro－L－arginlne methyl ester （L－NAME，0．5 mmol幾）后依然存在，提示肌丁胺的舒血管作用 為非內(nèi)皮依賴性，并無NO的參與。（3）在高 Cah＊ mmol幾）引 起血管預收縮的基礎上，肌丁胺也可劑量依賴性地舒張大鼠主動 脈。N）預先應用 a＊腎上腺素能受體（a廠AR）和咪哩咐受體門R） 阻斷劑 idazoxan門”‘mol／L）則可完全阻斷腑丁胺的上述作用。 （ 5）應用 a2一AR桔抗齊 yohimbine（ 10”＊ In·of幾）可部分阻斷肌丁 胺對大鼠主動脈的舒張反應，以上結果農(nóng)明，肌丁胺對大鼠主動 脈血管的舒張作用是由 a廠AR和 IR共同介導。 2 中 文 摘 要 三、區(qū)域性血管床對局部注射狐丁胺的不同反應 在66只麻醉大鼠，分別采用后肢、腎臟和腸系膜動脈在體恒 流灌注法，觀察了向灌流環(huán)路中直接注射肌丁胺的血管效應，以 所引起的灌流壓增減反映血管的收縮和舒張。所得結果如下： 門）不同劑量的肌丁胺門．l、0．5、ling從g）注射于股部灌注環(huán) 路時，可劑量依賴性地增高后肢血管的灌流壓。無論預先注射咪 哩淋受體門）和 a廠腎上腺素能受體阻斷劑（a＊AR）idazoxan （0．5 mg兒g）或注射a。－腎上腺素能受體阻斷劑 yohimbine（l mg從g）均可完全阻抑上述肌丁胺的效應。門）向腎血管灌注環(huán)路 中直接注射 肌丁胺 也可劑量依賴性地增高腎血管的灌流壓，
【學位授予單位】：河北醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2002
【分類號】：R33-33

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本文編號：2793165