【摘要】： 單核苷酸多態(tài)性(Single Nucleotide Polymorphism，SNP)是基因組多態(tài)性的主要形式，SNP計劃是人類基因組計劃的重要組成部分，對復(fù)雜疾病基因組學(xué)和藥物基因組學(xué)有重要應(yīng)用價值。外源化合物反應(yīng)系統(tǒng)介導(dǎo)了藥物毒物等的代謝、處置和效應(yīng)，對這些基因群SNP的發(fā)掘和關(guān)聯(lián)或相關(guān)性研究，是著眼于個體化治療的遺傳藥理學(xué)和著眼于人群預(yù)防的腫瘤遺傳流行病學(xué)的重要內(nèi)容。 本研究是中國人SNP計劃的遺傳藥理學(xué)子項目，包括三個層次的研究內(nèi)容：基于中國人群參考樣本和PCR-Resequencing的SNP發(fā)掘技術(shù)平臺，建立候選基因SNP系統(tǒng)目錄，同時，著眼于連鎖不平衡(Linkage Disequilibrium，LD)模式和單倍型結(jié)構(gòu)，建立基于SNP數(shù)據(jù)的遺傳分析方法；通過基因型與藥動學(xué)表型的相關(guān)性分析，研究重要藥物反應(yīng)相關(guān)基因的遺傳藥理學(xué)；通過基于醫(yī)院的病例對照研究，分析外源化合物處置相關(guān)基因SNP與我國常見腫瘤的易感性的關(guān)聯(lián)。 在本研究論文中，我們首先建立了中國人20個重要外源化合物反應(yīng)相關(guān)基因的SNP系統(tǒng)目錄，共發(fā)掘了271個SNP，并對候選基因的SNP分布、核苷酸與單倍型多態(tài)性，以及LD模式進行了初步描述；其中，我們解析了兩個ABC轉(zhuǎn)運體基因的LD模式和單倍型結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)盡管基因內(nèi)重組等使LD模式很不規(guī)則，但均可解析出單倍型多態(tài)性較低的少數(shù)LD模塊，說明LD和單倍型分析可為遺傳關(guān)聯(lián)研究的標(biāo)記選擇和實驗設(shè)計提供重要信息。這樣，通過SNP發(fā)現(xiàn)和多態(tài)性數(shù)據(jù)遺傳分析的平臺，為整個項目奠定了研究材料和方法的基礎(chǔ)。在遺傳藥理學(xué)方面，通過對組胺甲基轉(zhuǎn)移酶基因HNMT表型已知人群的SNP篩查和基因型與表型的相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)調(diào)控區(qū)的幾個常見SNP與酶活表型在女性中有相關(guān)性，提示HNMT可能受雌激素等調(diào)控，從而深入了對HNMT的遺傳藥理學(xué)和表達(dá)調(diào)控的認(rèn)識；在腫瘤易感性方面，通過大規(guī)模的病例對照研究，發(fā)現(xiàn)煙氣主要致癌物NNK的代謝酶基因CYP2A13的一個功能SNP與肺癌尤其是其中的腺癌風(fēng)險降低顯著關(guān)聯(lián)，首次在群體水平證實了該基因在肺癌病因?qū)W中的作用。
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2003
【分類號】：Q987

【參考文獻(xiàn)】

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1 杜若甫;對開展中國人類基因組多樣性研究的思考[J];中國科學(xué)院院刊;1997年06期

本文編號：2754192