【摘要】： 膽囊收縮素(cholecystokinin，CCK)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道作為神經(jīng)肽，而在胃腸道作為激素廣泛參與體內(nèi)的生理和病理生理過程。已知CCK受體分為兩型，即CCK-A受體(CCK-A receptor，CCK-AR)和CCK-B受體(CCK-Breceptor，CCK-BR)。研究發(fā)現(xiàn)八肽膽囊收縮素(cholecystokinin octapeptide，CCK-8)作為內(nèi)源性CCK的主要活性功能片段，對麻醉或清醒動物的心血管功能有調(diào)節(jié)作用，可引起劑量依賴性動脈血壓升高和心率的雙向改變；為排除神經(jīng)系統(tǒng)的影響，Gaw等給毀髓鼠靜脈注射CCK-8，可引起劑量依賴性動脈血壓升高和明顯心動過緩，使用選擇性CCK-AR拮抗劑loxiglumide和devazepide可減弱CCK-8引起的上述反應，使用CCK-BR拮抗劑L365，260對此變化無影響。CCK對血管的調(diào)節(jié)作用報道較少，Janssen報道給清醒Long Even鼠靜脈注射低劑量CCK-8，可引起腎、腸系膜和后下肢動脈收縮，大劑量則引起動脈舒張；CCK-8對離體大鼠主動脈、頸動脈、股動脈血管無明顯作用。 動物試驗和臨床觀察均已證實，內(nèi)毒素其主要致毒成分脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)可導致內(nèi)毒素休克(endotoxic shock，ES)。ES是臨床常見的全身性危重病癥，死亡率極高。心臟功能障礙和頑固性低血壓是ES的主要病理變化。實驗證實，LPS可誘導心肌組織中誘生型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)和血紅素氧合酶-1(heme oxygenase-1，HO-1)表達增加，ES時心肌組織中一氧化氮(nitric oxide，NO)、一氧化碳(carbon monoxide，CO)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白細胞介素1β(interleukin-1β，，IL-1β)等炎性因子水平上升，是造成心功能下降的主要原因。本室系列研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性及外源性CCK-8有明顯的抗ES作用，可逆轉ES大鼠平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)的下降及ES早期的肺動脈 中文摘要 壓升高，減輕各臟器病理損傷，降低死亡率，而使用CCK受體非特異 性桔抗劑丙谷胺巾roglumide人 則明顯延緩ES大鼠MAP的恢復，并 使死亡率明顯上升，但CCKS對ES大鼠心功能的影響及其機制尚不清 楚。 體循環(huán)血管舒張和對血管收縮劑反應性降低是ES時特征性病理變 化。研究表明LPS可誘導動脈平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞中iNOS和HO上 表達明顯增加，使內(nèi)源性NO和CO合成增多，另外LPS可引起動脈組 織氧化損傷，均可導致動脈反應性降低。本室研究發(fā)現(xiàn)CCK七部分逆 轉LPS離體孵育所致肺動脈收縮反應增強及內(nèi)皮依賴性舒張減弱，并可 減輕胸主動脈收縮反應降低和內(nèi)皮依賴性舒張反應受抑，但其機制尚未 完全明了。 本研究在我室系列研究的基礎上，進一步探討CCK｛對ES大鼠心 血管功能的影響及其機制，擬從以下方面進行觀察：①不同劑量CCKS 對正常大鼠心功能的影響。＠ CCK七對 ES大鼠心功能的影響。＠ CCKS減輕ES大鼠心肌損傷的作用。④CCK毛抑制ES大鼠心肌組 織WOS和 HOl蛋白表達的作用。⑤CCK－R InRNA在ES大鼠心肌 組織表達的變化。③CCK毛對ES大鼠主動脈反應性的影響。⑤CCK七 逆轉ES大鼠主動脈低反應性的機制研究。 l 八肽膽囊收縮素改善內(nèi)毒素休克大鼠心功能的實驗研究 （1）CCKS對大鼠心功能的影響 探討不同劑量CCK七對麻醉大鼠心功能的影響。健康雄性SD大鼠 24只隨機分為 4組（每組 n畸）：＠小劑量 CCK組，靜脈注射 0，4ug／kg CCK－8；②中劑量 CCK組，靜脈注射 4．OPg／kg CCK－8；③大劑量 CCK 組，靜脈注射 40屹 ／kg CCKS；④丙谷胺＋CCK組，丙谷胺門mg／kg）J 靜脈注射 10min后再注入 CCK4N．opghg人將大鼠 25o烏拉坦麻醉 門．p．人頸部正中切口，右頸總動脈插管入左心室，監(jiān)測左心室內(nèi)收縮 壓（LVP），左心室收縮與舒張期內(nèi)壓變化的最大速率什LVdp吐m＊和心 率（HR人 左股動脈插管，監(jiān)測平均動脈壓（MAP人 尾靜脈穿刺以備 注射藥物。用RM6000型生理多道儀，記錄用藥前和注射藥物后Zh期 間HR、MAP、LVP及tLVdp／dtm叫的動態(tài)變化。結果如下：①CCKS 對大鼠g的影響：應用小劑量CCK8可引起HR加快，應用中劑量 2 中文摘要 CCK七可引起y先謾后快的雙向改變，應用大劑量CCK七可引起HR 減慢；以上HR的變化于30巧0 see開始，與用藥前相比有顯著差異 （P功．OI），于15上 后恢復至基礎水平。②CCKS對大鼠心功能 的影響：應用上述H個劑量的 CCK七后，大鼠 MAP、W和iLVdP／dtha 于 3050 see 開始呈劑量依賴性上升，與用藥前相比有顯著差異 （P＜0m），15nun后恢復至基礎水平。＠丙谷胺對 CCK七心血管效應 的影響：預先應用非特異性CCK－R桔抗劑丙谷胺可逆轉中劑量CCK8 所致，O率減慢為心率加快（尸＜0刀1人并可抑制中劑量＊＊卜8所致MAP、 LVP和t LVLVdp用m。上升幅度和速度，較用藥前仍有差異（P功．05人 以 上變化約在20min后基本恢復至基礎水平。以上結果提示：CC
【學位授予單位】：河北醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2002
【分類號】：R363

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本文編號：2706927