【摘要】：白細(xì)胞介素1（IL-1）是最早被發(fā)現(xiàn)和研究的細(xì)胞因子之一，對(duì)IL-1家族的研究已經(jīng)有近40年的歷史，目前為止，已發(fā)現(xiàn)的IL-1家族成員有11個(gè)，它們都在調(diào)節(jié)人體的先天免疫中起到了非常重要的作用。 白細(xì)胞介素33（IL-33）是IL-1家族中的最新成員，擁有著調(diào)節(jié)人體先天性免疫和適應(yīng)性免疫的多種功能。作為細(xì)胞因子的IL-33主要通過(guò)結(jié)合其特異性的受體ST2和共受體IL-1RAcP來(lái)向細(xì)胞內(nèi)傳遞信號(hào)。ST2與IL-1RAcP都是IL-1受體家族的成員。IL-33作為配體介導(dǎo)的受體和共受體胞內(nèi)TIR結(jié)構(gòu)域的異源二聚化，可以有效地激活NF-kB與MAPK信號(hào)通路。IL-33不僅可以作為一種細(xì)胞因子對(duì)免疫系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，同時(shí)也可以作為一種轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子參與到免疫反應(yīng)當(dāng)中。研究發(fā)現(xiàn)IL-33的成熟機(jī)制與其它IL-1家族成員有著很大的不同。這都使得IL-33在IL-1家族中的地位顯得尤為特殊。IL-33與其受體的結(jié)構(gòu)和功能研究都取得了一定的進(jìn)展，，但仍存在著很多需要解決的問(wèn)題。IL-33與其受體的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究不僅可以幫助我們了解IL-1家族識(shí)別受體的機(jī)制，也可以對(duì)治療與IL-33相關(guān)的疾病起到幫助。 本文通過(guò)解析分辨率為3.27的IL-33與ST2胞外域二元復(fù)合體的晶體結(jié)構(gòu)，結(jié)合突變以及SPR等實(shí)驗(yàn)，揭示了ST2特異性識(shí)別IL-33的分子機(jī)制。同時(shí)通過(guò)小角度X射線散射（SAXS）的分析結(jié)果，驗(yàn)證了IL-33/ST2二元復(fù)合體招募IL-1RAcP所利用的機(jī)制是與已知的IL-1β/IL-1RII/IL-1RAcP以及IL-1β/IL-1RI/IL-1RAcP晶體結(jié)構(gòu)所展示出相同的”左手”模型。SAXS的分析結(jié)果還顯示ST2在溶液狀態(tài)下比IL-1RAcP有著更大的柔性，二元復(fù)合體和三元復(fù)合體都擁有比較穩(wěn)定的構(gòu)象。根據(jù)上述的結(jié)果我們提出一個(gè)IL-1家族蛋白受體識(shí)別配體是利用結(jié)構(gòu)域之間的構(gòu)象變化的新機(jī)制，從而也解釋了下游的信號(hào)通路必須有配體的存在才能被激活以及共受體IL-1RAcP不能單獨(dú)識(shí)別配體的原因。
【圖文】：

第 1 章 引言信號(hào)通路的理解，同時(shí)還會(huì)為針對(duì)細(xì)胞因子和受體的藥物設(shè)計(jì)提供幫助。1.2白細(xì)胞介素-1（IL-1）家族近年來(lái)，炎癥性細(xì)胞因子由于在介導(dǎo)炎癥和許多相關(guān)疾病中的關(guān)鍵作用而受關(guān)注。白細(xì)胞介素 1（Interleukin-1，IL-1）家族細(xì)胞因子是一類在炎癥反應(yīng)和疫調(diào)節(jié)中起重要作用的細(xì)胞因子。目前為止，發(fā)現(xiàn)的 IL-1 家族的成員共有 11 個(gè)（圖 1.1）。

rello在對(duì)IL-1家族的研究成功地克隆出了 IL-1β 和，對(duì)先天免疫領(lǐng)域作出了 IL-1 家族成員的命名。本，其最重要的功能體現(xiàn)非特異性的方式來(lái)抵特異地識(shí)別并作用于抗病原體侵害。這其天免疫系統(tǒng)不會(huì)提供幾乎所有的高等生物之 A. Hoffmann 也因?yàn)榘l(fā)生理學(xué)獎(jiǎng)。機(jī)制
【學(xué)位授予單位】：清華大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2013
【分類號(hào)】：R392

【共引文獻(xiàn)】

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5 曾瑞;阮志華;;腫瘤與微環(huán)境、炎癥的研究進(jìn)展及臨床意義[J];瀘州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào);2013年04期

6 廖雪梅;;支氣管哮喘患者血漿IL-33水平變化及臨床意義[J];臨床肺科雜志;2014年01期

7 易婷婷;蔣興亮;;單鈉尿酸鹽晶體介導(dǎo)炎性反應(yīng)機(jī)制的研究進(jìn)展[J];檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床;2014年05期

8 沈敏;;自身炎癥性疾病診治[J];中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志;2013年03期

9 洪金妮;安海燕;;IL-38生物學(xué)功能及其與自身免疫性疾病的關(guān)系[J];現(xiàn)代免疫學(xué);2013年05期

10 王玉歡;王芳;孫文華;;AIM2的研究進(jìn)展[J];現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展;2013年24期

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3 高昆;轉(zhuǎn)基因過(guò)表達(dá)白細(xì)胞介素33（IL-33）對(duì)小鼠腫瘤生長(zhǎng)和肺轉(zhuǎn)移作用的研究及機(jī)制探討[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2013年

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8 尹曉敏;牛分枝桿菌Mb1514基因的原核表達(dá)及功能分析[D];中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué);2013年

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10 劉愛(ài)國(guó);抑制組織蛋白酶B在心梗后心功能和纖維化中的作用及機(jī)制[D];山東大學(xué);2013年

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6 高學(xué)坡;高壓電煉燒傷大鼠血清IL-1、IL-6及sVCAM-1變化及烏司他丁的干預(yù)作用[D];河北醫(yī)科大學(xué);2013年

7 錢丹丹;IL-33及其受體ST2與子癇前期相關(guān)性的研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2013年

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9 許楓;黃芪甲苷干預(yù)對(duì)哮喘小鼠氣道黏液高分泌的影響[D];遵義醫(yī)學(xué)院;2013年

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本文編號(hào)：2678157