【摘要】: 天然自身抗體(NAA)廣泛存在于人和脊椎動物體內(nèi),具有多反應(yīng)性、親和力低、締和性廣及種屬特異性差的特點?菇堑鞍鬃陨砜贵w(AK auto Ab)是NAA的重要組成部分,以往實驗通過雜交瘤技術(shù)、免疫親和層析技術(shù)和噬菌體抗體庫技術(shù)分別獲得單克隆AK auto Ab、健康人血清多克隆AK auto Ab和基因工程人AK auto Ab,并對AK auto Ab免疫學(xué)特性及在體生理和病理意義進行了廣泛的研究,直接或間接地發(fā)現(xiàn)AK auto Ab是機體正常免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的組成部分,在維護某些生理狀態(tài)的穩(wěn)定、清理衰老細胞及代謝產(chǎn)物、調(diào)節(jié)免疫和抗感染等方面起到重要作用;在某些病理情況下(如銀屑病、接觸性皮炎等),體內(nèi)AK auto Ab的組分和滴度會發(fā)生變化,而正常水平的AK auto Ab則有利于限制病情的發(fā)展,促進損傷的修復(fù)。在經(jīng)歷了長期的生理性自身抗體與病理性自身抗體的產(chǎn)生及調(diào)控機制的研究以及自身抗體是“可怕的自身毒素”亦或是“自我識別分子”學(xué)術(shù)探討之后,逐漸意識到NAA的免疫自穩(wěn)態(tài)作用在免疫性疾病治療中的臨床意義,進行了丙種球蛋白及多克隆AK auto Ab治療炎癥性皮膚病的嘗試,并朝基因工程抗體臨床應(yīng)用方向努力。 第四軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文 隨著各種補體和補體受體選擇性缺陷小鼠模型的逐步建立,代表 先天免疫的補體及其受體在后天免疫及自身兔疫中的諸多作用日益 受到人們的關(guān)注。 補體受體2型(CRZ;CDZI)是補體C3d蛋白的受體,同時也是 EB病毒(EBV)膜糖蛋白gp350漢20、CD23和WNJ的受體。 EBVgp350與CRZ的天然配體C3dg選擇結(jié)合CRZ上的相同位點,其 識別的表位位于SCRI和SCRZ。配體與SCR-l和SCR-2結(jié)合后, CRZ與細胞膜免疫球蛋白(Inlg)形成“共帽”k Of tho fCCCptor) 結(jié)構(gòu),并經(jīng)過*D19C*21兒*81肚u13復(fù)合體中*D19的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以 及不依賴于 CD途徑的核仁素(nucleolin)酪氨酸磷酸化激活 B細 胞。現(xiàn)己證實補體的活化以及B細胞表面CRZ的交聯(lián)在先天和獲得 性免疫之間架起了重要的橋梁,表現(xiàn)為 C3與 B細胞 CD ZI的相互作 用有利于啟動抗體應(yīng)答反應(yīng),并對初級抗體應(yīng)答反應(yīng)有調(diào)節(jié)作用: CDZI/CD35對于抗體的親和性成熟具有重要作用,在抗原濃度低的 情況下,對于活化 B細胞是至關(guān)重要的,而且 mlgM( 交聯(lián)有利 于特異的低親和性B細胞對T細胞依賴性抗原和T細胞非依賴性抗 原產(chǎn)生免疫應(yīng)答。在補體研究的某些方面也涉及天然自身抗體的相關(guān) 內(nèi)容,補體系統(tǒng)對產(chǎn)生NAA的B-1(CDS+) B細胞有陽性選擇作用, *RI兒肚缺陷的*企人小鼠腹膜*m飛細胞群減少:低表達的抗原 需要補體的協(xié)同以便同源性B細胞識別,并使B細胞擴增或得到陽 性選擇;補體受體的另一作用是把抗原固定于淋巴組織的濾泡樹突狀 細胞(FDC),而利于抗原的加工和呈遞;結(jié)合了原始蛋白抗原的 iC3ba3dg降低了受體對抗原的親和性所決定的細胞活化的閾值,導(dǎo) 致B細胞體細胞突變的較早發(fā)生和VDJ重排中的突變頻率的增加, 因而在抗體的親和性成熟過程中發(fā)揮重要作用。與SLE患者B細胞 -3- 第四軍醫(yī)大學(xué)博土學(xué)位論文 hCRI和 hCRZ表達水平降低相似,SLE MRL/lpr ’J’鼠補體表達進行性 降低并且發(fā)生較早,這表明補體系統(tǒng)與病理性免疫應(yīng)答同樣存在密切 聯(lián)系。 EBV通過與CDZI結(jié)合感染人B細胞,并可引起免疫球蛋白ug) 產(chǎn)生,而且主要發(fā)生在EBV合成胞膜糖蛋白的溶細胞期,這提示EBV 引起Ig的產(chǎn)生可能是通過蛋白調(diào)節(jié)途徑完成的,但目前還未有相關(guān) 研究的報道。現(xiàn)己證實mVPP35O通過與m21結(jié)合可誘導(dǎo)B細胞增 殖以及幾-6的產(chǎn)生。Daha等研究發(fā)現(xiàn)抗m 抗體和PWh一起可以通 過激活m 刺激B細胞產(chǎn)生IgG、IgM和IgA,表明補體系統(tǒng)參與了抗 體產(chǎn)生的調(diào)節(jié)。 因而對影響人B細胞產(chǎn)生NAA的因素的研究,對于了解體內(nèi)NAA 的免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)有重要意義。 我們首先檢驗了EBV蛋白能否誘導(dǎo)比及相關(guān)細胞因子的產(chǎn)生。 采用聚蔗糖-泛影葡胺密度梯度離心法分離人臍帶血單個核細胞,卜 亮氨酸甲酯去除法去除單核細胞、NK細胞和細胞毒性T細胞,AET處 理綿羊紅細胞的花環(huán)形成分離法去除T細胞以收獲B細胞。紫外線 (UV)照射使 EBV DNA變性以檢驗 EBV蛋白的生物活性,以 UV滅活 的EBV刺激培養(yǎng)的B細胞,用流式細胞儀檢測培養(yǎng)細胞*、CD3、CD4 和* 的表達,ELISA法檢狽培養(yǎng)上清中 Ito hoG和 ItoM,AK auo Ah IQG和IQ*以及IL一4、IL一6、IL一8、TNF一a。實驗結(jié)果表明:l、細 胞培養(yǎng)14天時,未檢測到T細胞,CDSB細胞占43%;28天時CDS+B 細胞占47兒2、第18天以后各時間組ig IgG和IgM OD值升高,與 第18天以前各組相比有顯著差異(P<0.05),,熱滅活EBV各時間組 IP IPG和IP* OD 值無顯著變化(P>0.05)。3、第18天以后各時間 組AK auto Ah I吵 OD值升高,與第18天以前各組相比有顯著差異 -4- 第四軍醫(yī)大學(xué)博士學(xué)位論文 (P<0.05
【學(xué)位授予單位】:第四軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】:博士
【學(xué)位授予年份】:2002
【分類號】:R392
【共引文獻】
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本文編號:
2663599
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